Актуальність
Атеросклеротична хвороба судин та серця належить до умовно-керованих чинників смертності, які можна мінімізувати шляхом застосування статинів — препаратів з антиатерогенною дією. Механізм дії статинів полягає в ферментозалежному пригніченні синтезу холестерину з послідовною протизапальною та антипроліферативною дією. У результаті знижується рівень холестерину й атерогенних ліпопротеїнів низької щільності та підвищується рівень антиатерогенних ліпопротеїнів високої щільності. Зростання частоти метаболічних порушень в популяції зумовлює поширення лікувальних стратегій, які містять статини. Однак залишається суперечливим питання профілю безпеки препаратів, особливо в осіб без метаболічних порушень. Хоча набутий клінічний досвід свідчить про хорошу переносимість статинів, отримано результати дослідження про зростання ризик виникнення цукрового діабету майже на 10% [4]. Патофізіологічний механізм виникнення цукрового діабету на тлі застосування статинів залишається нез’ясованим, однак основна увага дослідників приділяється виникненню інсулінорезистентності та змінам секреції інсуліну. Так, на підставі результатів метааналізу масштабного вибіркового дослідження із застосуванням плацебо та включенням 8749 осіб доведено, що застосування статинів пов’язано з підвищенням інсулінорезистентності та/або зниженням секреції інсуліну у 12% пацієнтів з групи ризику щодо цукрового діабету [2]. Однак численні невеликі дослідження не продемонстрували клінічно значущого зростання рівня інсуліну при проведенні прямих тестів для оцінки інсулінорезистентності [3]. Поточне відкрите клінічне дослідження проведено групою дослідників з метою пошуку прямого чутливого методу інсулінорезистентності на тлі застосування статинів у пацієнтів без метаболічних порушень [1]. Результати опубліковані в журналі Американської асоціації серця «Атеросклероз, тромбоз і біологія судин» (Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology).
Методи та результати
У дослідження включено 75 пацієнтів, переважно чоловіків (63%), з індексом маси тіла (ІМТ) 27,8 кг/м2. Медіана віку становила 61 рік. Усі пацієнти застосовували аторвастатин у терапевтичній дозі 40 мг/добу протягом 10 тиж. Початкові показники інсуліну визначали прямим методом шляхом проведення інфузїї 20% розчину глюкози з послідовним визначенням чутливості тканин до дії екзогенного інсуліну раз на тиждень. Через день проводили інсуліновий супресивний тест. Рівень інсуліну визначали за показником С-пептиду — індикатора синтезу ендогенного інсуліну. Додатково визначали показники холестерину та ліпопротеїнів низької щільності. Крім того, під час щотижневого опитування пацієнтів фіксували зміну маси тіла, особливості харчового раціону, стиль життя. Первинними кінцевими точками дослідження обрали зміни показників глюкози в сироватці крові та визначення показників інсуліну натще в результаті виконання еуглікемічного інсулінового клемп-тесту з послідовним порівняльним аналізом отриманих результатів та початкових показників. Вторинною кінцевою точкою обрано показники глюкози та інсуліну натще та під час проведення перорального тесту на толерантність до глюкози.
Аналіз отриманих результатів надав наступне. Застосування аторвастатину у дозі 40 мг/добу доведено знижувало рівень ліпопротеїнів низької щільності в середньому на 53% (р<0,001), але не впливало на масу тіла. Рутинне застосування терапевтичної дози аторвастатину зумовило зростання частоти виявлення інсулінорезистентності в середньому на 8% (р=0,01). Виділення інсуліну на тлі прийому терапевтичної дози зросло середньому на 9% (р<0,001). На противагу клінічно значущому зростанню рівня інсуліну натще (в середньому на 7%, р=0,01), результати тесту на толерантність до глюкози шляхом перорального навантаження глюкозою зростали неістотно (0,05%, р=0,03). Зв’язку між змінами ліпідної панелі та зростанням інсулінорезистентності дослідники не виявили (р=0,65).
На рисунку представлено взаємозв’язок між інсуліновою резистентністю та секрецією інсуліну на тлі застосування аторвастатину.
Пояснення. В цілому показники інсуліну прямим методом шляхом проведення інфузїї 20% розчину глюкози з послідовним визначенням чутливості тканин до дії екзогенного інсуліну раз на тиждень і тест супресії інсуліну визначали у 63 осіб (чисельність суб’єктів показана в кожному квадранті). Зміну показників у відсотках розрахували за такою формулою: ([значення наприкінці дослідження]−[базове значення]/базове значення)·100. Зміни секреції інсуліну відображає площа під кривою «концентрація-час».
Висновки
Таким чином, в осіб без клінічних ознак цукрового діабету 2-го типу інтенсивне застосування терапевтичних доз аторвастатину впродовж 10 тиж призвело до компенсаторного підвищення секреції інсуліну та виникнення інсулінорезистентності. Дослідники дійшли висновку, що застосування статинів може бути ізольованим фактором ризику виникнення інсулінорезистентності. Подальші дослідження необхідно спрямувати на виявлення молекулярно-біологічних механізмів порушення.
Список використаної літератури
- 1. Abbasi F., Lamendola C., Harris C. et al. (2021) Statins Are Associated With Increased Insulin Resistance and Secretion. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. doi.org/10.1161/ATVBAHA.121.316159.
- 2. Cederberg H., Stančáková A., Yaluri N. et al. (2015) Increased risk of diabetes with statin treatment is associated with impaired insulin sensitivity and insulin secretion: a 6 year follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia, 58: 1109–1117. doi: 10.1007/s00125-015-3528-5.
- 3. Galvan A.Q., Natali A., Baldi S. et al. (1996) Frascerra S, Sampietro T, Galetta F, Seghieri G, Ferrannini E. Effect of a reduced-fat diet with or without pravastatin on glucose tolerance and insulin sensitivity in patients with primary hypercholesterolemia. J. Cardiovasc. Pharmacol., 28: 595–602. doi: 10.1097/00005344-199610000-00019.
- 4. Preiss D., Seshasai S.R., Welsh P. et al. (2011) Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA, 305: 2556–2564. doi: 10.1001/jama.2011.860.
