Гігантоклітинний артеріїт: роль дисфункції Tregs у патогенезі захворювання

Гігантоклітинний артеріїт (ГКА), відомий також як хвороба Хортона, є хронічним запальним захворюванням гранулематозного характеру, що уражує великі кровоносні судини шкіри голови, шиї та рук. ГКА зазвичай відмічають в осіб похилого віку (>50 років), він характеризується залученням до патологічного процесу скроневої артерії [1]. Сучасні дані свідчать, що ГКА є найпоширенішою формою системного васкуліту, яка уражує осіб похилого віку, з піком захворюваності у віці 70–80 років [2]. Локалізація та тип уражених артерій значною мірою визначають клінічні прояви ГКА, які включають краніальні симптоми, такі як головний біль та «переміжна кульгавість» жувальних м’язів, поліміалгія та неспецифічні системні симптоми, які представлені лихоманкою, підвищеним потовиділенням (особливо в нічний час) та зменшенням маси тіла.

Відповідно до рекомендацій Британського товариства ревматологів (British Society for Rheumatology — BSR) діагностика ГКА включає проведення біопсії скроневої артерії (довжина >1 см) або ультразвукову діагностику (УЗД) скроневої та пахової артерій, або обидва ці тести [3].

Незважаючи на успіхи сучасної медицини, й досі залишаються неідентифікованими початкові тригери розвитку ГКА. В етіології захворювання розглядають роль таких чинників, як віруси (зокрема вірус простого герпесу, вірус вітряної віспи, парвовірус В19) та бактеріальних агентів (Chlamydia pneumoniae), у комбінації з віковими особливостями хворого. Так, результати нещодавнього систематичного огляду та метааналізу даних визначили, що ключовими факторами, які асоційовані з розвитком ГКА, є:

інтермітуюча кульгавість кінцівок;
інтермітуюча кульгавість жувальних м’язів;
втрата пульсу на скроневій артерії;
рівень тромбоцитів;
біль при пальпації скроневої артерії;
швидкість осідання еритроцитів [4].

Патогенез та клітинні механізми ГКА

Патогенез ГКА починається в адвентиції з активації дендритних клітин, далі запальний процес через цитокіновий каскад швидко поширюється на середній шар артерії, де відбувається проліферація лейоміоцитів, які, порушуючи цілісність внутрішньої еластичної мембрани, мігрують у просвіт судини, що і призводить до її оклюзії. Саме тому клінічна картина ГКА пов’язана з ішемією ураженого судинного басейну.

Клітинні механізми активації дендритних клітин пов’язані з тим, що активація останніх стимулює диференціювання та проліферацію Т-лімфоцитів у всіх шарах судинної стінки через синтез численних цитокінів — інтерлейкінів (ІЛ)-6, -18, -23, -32 та -33. При цьому першим у лінійці патогенних Т-лімфоцитів є CD4+-T-лімфоцити, які у великій кількості містяться в ділянках васкуліту судинної стінки пацієнтів із ГКА. Вважається, що в патогенезі ГКА важливу роль відіграє саме дисбаланс між прозапальними CD4+ T-хелперними клітинами (Th), тобто клітинами Th1 і Th17, і Т-супресори (Tregs). На сучасному етапі відсутня достатня кількість даних, які б підтвердили роль Tregs у розвитку ГКА. Зокрема, результати двох досліджень повідомляли про зменшення кількості Tregs у пацієнтів із ГКА, що, однак, не пов’язувало їх з активністю ГКА [5, 6]. Результати іншого нещодавнього дослідження визначили, що зменшення кількості Tregs асоціюється з ремісією ГКА [7]. Проведено дослідження, метою якого було визначити роль дисфункції Tregs в патогенезі ГКА [8].

Методи

Загалом у дослідження включено 41 пацієнта з ГКА (в активній формі (n=14) та у стадії ремісії (n=27)) та 28 здорових осіб (ЗО). У всіх пацієнтів діагноз ГКА був підтверджений біопсією скроневої артерії (n=3) або змінами судинної стінки за даними ультразвукової візуалізації судин (n=38). Регуляторні Т-клітини відбиралися із зразків крові в день взяття біоматеріалу, і потім піддавалися транскриптомному та фенотипічному аналізу.

Результати

Аналіз транскриптомних генів виявив 27 генів, які диференційовано регулюються в Tregs, отриманих від пацієнтів з ГКА та ЗО. Серед них ідентифікували фактори транскрипції, гліколітичні ферменти та медіатори передачі сигналів ІЛ-2.

Вченим вдалося підтвердити, що пригнічення протеїну FOXP3 та регуляторного фактора інтерферону 4 на білковому рівні, неефективність індукції переважних повторів глікопротеїну А (GARP) та CD25, а також знижений Т-клітинний рецептор (TCR), опосередкований припливом кальцію, є причинами дисфункції Tregs при ГКА.

Штучне інгібування гліколізу в Tregs, отриманих від ЗО, призвело до виявлення практично всіх порушень в Tregs при ГКА, що дозволяє припустити, що порушення активності гліколітичних ферментів відіграє ключову роль у патогенезі ГКА.

Нові дані та вплив на менеджмент пацієнтів

Підгруповий аналіз виявив у пацієнтів, які отримують лікування тоцилізумабом, відновлення TCR-опосередкованого припливу кальцію та супресорної функції Tregs, що зумовлює перехід активного захворювання в ремісію.

Висновок

Результати цього аналізу визначили, що порушення активності гліколітичних ферментів, ймовірно, відіграє ключову роль у патогенезі ГКА.

Нагадуємо, що нещодавно www.umj.com.ua/article/213025/revmatichna-polimialgiya-klinichni-rekomendatsiyi-sir-2020-r Італійське товариство ревматології (The Italian Society of Rheumatology — SIR) опублікувало гайдлайн щодо менеджменту пацієнтів з ревматичною поліміалгією, початок якого, як відомо, може проявлятися у вигляді самостійної патології або поєднуватися з ознаками типових краніальних проявів ГКА.

Список використаної літератури:

Mackie S. L., Dejaco C., Appenzeller S. et al. (2020) British Society for Rheumatology guideline on diagnosis and treatment of giant cell arteritis: executive summary. Rheumatology, 59(Iss. 3): 487–494. doi.org/10.1093/rheumatology/kez664.
Gonzalez-Gay M.A., Vazquez-Rodriguez T.R., Lopez-Diaz M.J. et al. (2009) Epidemiology of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Arthritis Rheum.; 61: 1454–61. doi:10.1002/art.24459.
Mackie S.L., Dejaco C., Appenzeller S. et al. (2020) British Society for Rheumatology guideline on diagnosis and treatment of giant cell arteritis: executive summary. Rheumatology, Vol. 59, Iss. 3, March: 487–494. doi.org/10.1093/rheumatology/kez664.
van der Geest K.S.M., Sandovici M., Brouwer E. et al. (2020) Diagnostic Accuracy of Symptoms, Physical Signs, and Laboratory Tests for Giant Cell Arteritis A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern. Med., 180(10): 1295–1304. doi:10.1001/jamainternmed.2020.3050.
Terrier B., Geri G., Chaara W. et al. (2012) Interleukin-21 modulates Th1 and Th17 responses in giant cell arteritis. Arthritis Rheum.; 64: 2001–11. doi:10.1002/art.34327.
Samson M., Audia S., Fraszczak J. et al. (2012) Th1 and Th17 lymphocytes expressing CD161 are implicated in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica pathogenesis. Arthritis Rheum.; 64: 3788–98. doi:10.1002/art.34647.
Miyabe C., Miyabe Y., Strle K. et al. (2017) An expanded population of pathogenic regulatory T cells in giant cell arteritis is abrogated by IL-6 blockade therapy. Ann. Rheum. Dis.; 76: 898–905. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210070.
Adriawan I.R., Atschekzei F., Dittrich-Breiholz O. et al. (2021) Novel aspects of regulatory T cell dysfunction as a therapeutic target in giant cell arteritisAnnals of the Rheumatic Diseases, Sept. 28. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220955.

Анна Хиць
Редакція журналу «Український медичний часопис»