Лікування COVID-19. Застосування проліків

Проблематика COVID-19 визначається значними розбіжностями в вираженості клінічних симптомів — від малосимптомного доброякісного перебігу до раптового погіршення на 2-му тижні з розвитком гострого респіраторного дистрес-синдрому, цитокінового шторму та коагулопатії. Попередні результати дослідження свідчать про взаємозв’язок тяжкості перебігу COVID-19 та вірусного навантаження, яке залежить від швидкості реплікації коронавірусу [3]. Попереднє експериментальне застосування високомолекулярних препаратів у пацієнтів з ускладненим перебігом SARS-CoV-2, на жаль, не довело їх беззаперечної ефективності. Плейотропність коронавірусу зумовила поліпрагмазію, внаслідок чого підвищилася частота небажаних та системних ефектів. Пошук фармакологічних рішень був спрямований на винайдення ефективних препаратів з противірусною активністю, які не потребують парентерального введення. Увагу дослідників привернула група проліків — високотехнологічних препаратів з розширеним спектром біологічних властивостей, яку виробляють шляхом активної хімічної модифікації фізіологічно активних сполук. Молнупіравір, також відомий як МЛ-4482 або EIDD-2801, — це синтетичний пероральний противірусний препарат, який являє собою синтетичне похідне від нуклеозиду N4-гідроксицитидину. Противірусна активність молнупіравіру зумовлена перетворенням синтетичного нуклеозиду N4-гідроксицитидину на 5-трифосфат шляхом внутрішньоклітинного фосфорилювання та подальшого впливу на процес реплікації вірусної мРНК [1]. Результати попередніх досліджень in vitro та на тваринах оптимістично свідчать про широкий спектр противірусної активності проліків молнупіравір, особливо проти вірусів грипу, MERS-CoV, SARS-CoV-2. До 1-ї фази рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження у людей, в яку включено дві великі групи пацієнтів, яких поділено залежно від дози препарату на когорту однократно застосованої зростаючої дози 0,005–1,6 г 1 р/добу (SAD — single ascending dose) та когорту багатократно застосованої зростаючої дози 0,005–1,6 г 2 р/добу (MAD — multiply ascending dose). Кожна когорта була поділена на інтервенційну та контрольну групу у відношенні 6:2 [4]. Під час 1-ї фази дослідження інтервенційні групи пацієнтів застосовували капсули або суспензію молнупіравіру в дозі 0,005 г та 1,6 г 1 р/добу або 2 р/добу. Виявлений в процесі дослідження високий профіль безпеки та переносимості молнупіравіру сприяв рішенню відмовитися від дослідження ефективності молнупіравіру в когорті SAD. З метою дослідження впливу прийому їжі на противірусну активність молнупіравіру в когорті з 10 осіб вивчали ефективність капсульної форми препарату шляхом застосування натще, під час або після прийому їжі. Дослідники дійшли попередніх висновків про більшу гнучкість дозування молнупіравіру у формі пероральної суспензії, що важливо для застосування препарату у дітей. Наразі у Великобританії отримано дозвіл від регуляторних органів на проведення 2-ї фази рандомізованого дослідження [2].

1. Hernandez-Santiago B.I., Beltran T., Stuyver L. et al. (20014) Metabolism of the anti-hepatitis C virus nucleoside beta-D-N4-hydroxycytidine in different liver cells. Agents Chemother., 48 (12): 4636–42. doi.org/10.1128/AAC.48.12.4636-4642.2004.
2. Holman W., Holman W., Mclntosh S. et al. (2021) Accelerated first-in-human clinical trial of EIDD-2801/MK-4482 (molnupiravir), a ribonucleoside analog with potent antiviral activity against SARS-CoV-2. Trials, 22: 561. doi.org/10.1186/s13063-021-05538-5.
3. Lescure F.X., Bouadma L., Nguyen D. et al. (2020) Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a case series. Lancet Infect. , 20 (6): 697–706. doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30200-0.
4. Painter W.P., Holman W., Bush J.A. et al. (2021) Human safety, tolerability, and pharmacokinetics of molnupiravir, a novel broad-spectrum oral antiviral agent with activity against SARS-CoV-2. Agents Chem., 65 (5). doi.org/10.1128/AAC.02428-20.

Ю.В. Жарікова
Редакція журналу «Український медичний часопис»