Хіміопрофілактика колоректального раку

Колоректальний рак (КРР) — поширена онкологічна патологія, яка займає 2-ге місце в структурі загальної смертності США. Поширення скринінгу на КРР, популяризація відмови від паління та поширення здорового стилю життя зумовили зниження частоти КРР. Однак враховуючи негативні соціальні наслідки онкологічних захворювань, триває активний пошук засобів фармакопрофілактики, які б відповідали критеріям економічної доступності, ефективності та безпеки. Традиційний погляд та можливості медикаментозної профілактики КРР часто викликають сумніви щодо її ефективності та безпеки для пацієнта. А дотепер не визначена клінічна значущість різних препаратів ускладнює визначення клінічних характеристик пацієнта в практичній медицині та унеможливлює стандартизацію методів. Вказане спричинило перегляд та оновлення поточних рекомендацій щодо хіміопрофілактики колоректального раку з акцентом на набутому клінічному досвіді. Нижче стисло наведені оновлені рекомендації для пацієнтів з КРР з різних груп ризику.

1. Застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти (АСК) рекомендовано пацієнтам з групи середнього ризику по колоректальному раку віком <70 років з низьким ризиком виникнення серцево-судинної коморбідності впродовж наступних 10 років та низьким ризиком кровотечі. Крім того, застосування АСК з профілактичною метою рекомендовано пацієнтам з колоректальним раком в анамнезі.

Коментарі дослідників. Хоча питання впливу АСК на рівень летальності від КРР залишається дискусійним, більшість дослідників дійшли висновку, що тривале застосування препарату у пацієнтів з виявленим КРР знижує загальний рівень смертності. Як підтвердження цієї думки можна навести результати 4 рандомізованих клінічних досліджень (РКД) (n=14 033), які свідчать про зниження на 33% рівня смертності від КРР за умови застосування низьких доз АСК впродовж 20 років (відношення ризиків (RR)=0,67, 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,52–0,86) [6]. Захисний ефект АСК відмічали впродовж 10–20 років після початку застосування. Максимальний ефект від застосування АСК виявлено при застосуванні >5 років (HR=0,51, 95% ДІ 0,35–0,74) [4, 6]. Суперечливі результати масштабного дослідження ASPREE (n=19 114), яке тривало 4,7 року, продемонстрували вищу смертність від КРР в інтервенційній групі пацієнтів віком ≥70 років за умови застосування АСК у дозі 0,001 (HR=1,77, 95% ДІ 1,02–3,06). Подальший аналіз засвідчив обмежену користь від застосування АСК у пацієнтів з КРР з мутаціями PIK3CA та COX-2 [11]. Метааналіз 4 РКД (n=69 535) не довів беззаперечної користі від превентивного застосування АСК ≤12 років [12]. Дослідники звернули увагу на дозозалежний захисний ефект АСК, який полягав в зниженні ризику КРР дистальної ділянки товстої кишки на 51% за умови застосування >14 таблеток АСК на тиждень (RR=0,49, 95% ДІ 0,36–0,65). Застосування АСК з метою профілактики у пацієнтів з КРР в сімейному анамнезі залишається суперечливим. Крім того, не виявлено впливу АСК на вже виявлену неоплазію або на частоту рецидивів пухлини (RR=0,83, 95% ДІ 0,44–1,58) [8].

2. Застосування інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у пацієнтів з КРР не рекомендовано.

Коментарі дослідників. Дослідники не виявили взаємозв’язку між застосуванням НПЗП та рівнем смертності від КРР (95% ДІ 0,81–1,19) і загальної виживаності пацієнті з КРР (95% ДІ 0,81–1,16). Результати масштабного обсерваційного дослідження (n=1 286 773) свідчать про зниження ризику смерті від КРР на 26% за умови застосування НПЗП переважно у жінок (95% ДІ 0,68–0,81) [4, 15]. Стосовно застосування рофекоксибу дотепер залишається невизначеною кардіотоксичність препарату. Крім того, дослідження не надали даних щодо зниження частоти рецидивів КРР від застосування рофекоксибу (95% ДІ 0,76–1,04) [2]. Однак у пацієнтів з аденомою в анамнезі застосування НПЗП, у тому числі рофекоксибу, зумовило зниження частоти повторної аденоми на 34–45% впродовж наступних 3 років [13]. Результати ще одного дослідження свідчать про позитивний дозозалежний ефект застосування НПЗП з метою профілактики рецидивів аденоми.

3. Пацієнтам з цукровим діабетом 2-го типу та КРР рекомендовано застосування метформіну з метою зниження летальності.

4. Пацієнтам з ЦД 2-го типу рекомендовано застосування метформіну для попередження КРР.

Коментарі дослідників. Спираючись на результати дослідження ASPEN (n=269 417), встановлено асоціацію застосування метформіну з підвищенням виживаності у пацієнтів з КРР на тлі цукрового діабету (ЦД) (HR=0,75, 95% ДІ 0,59–0,94) [7]. Застосування метформіну на 27% знижувало частоту виникнення КРР порівняно з тими пацієнтами, які застосовували інші цукрознижувальні препарати (95% ДІ 0,62–0,86). Документально підтверджено зниження частоти аденоми щонайменше на 20% у пацієнтів з інтервенційної групи метформіну порівняно з контрольною групою (n=19 730, 95% ДІ 0,71–0,9) [5]. На думку вчених, подальші дослідження мають спрямовуватися на визначення клінічних характеристик пацієнтів, які мають прогностичне значення для виникнення КРР у пацієнтів з ЦД.

5. З метою профілактики КРР не рекомендовано застосування харчових добавок з вмістом вітаміну D, кальцію, а також фолатів та препаратів фолієвої кислоти.

Коментарі дослідників. Кальцій зумовлює широкий спектр біологічних властивостей, зокрема зв’язує вільні жирні та жовчні кислоти в просвіті кишечнику та запобігає, таким чином, проліферації клітин. І хоча Американський інститут з дослідження раку на основі результатів численних досліджень дійшов висновку щодо зниження ризику виникнення КРР за умови застосування добавок з вмістом кальцію, питання беззаперечної користі від застосування кальцію залишається суперечливим. Крім того, попередні результати метааналізу свідчать про зростання відкладеного у часі ризику виникнення зубчастих поліпів на тлі застосування кальцію (відносний ризик (RR) 2,66, 95% ДІ 1,44–4,89) [16]. Що стосується вітаміну D, то припущення зв’язку між D-гіповітамінозом та підвищенням ризику виникнення КРР підтвердити не вдалося. А результати дослідження 36 000 жінок в постменопаузальний період свідчать, що застосування вітаміну D впродовж 7 років не вплинуло на частоту КРР (HR=1,08, 95% ДІ 0,86–1,34) [14]. Послідовний аналіз результатів ще одного дослідження свідчить про підвищення ризику виникнення зубчастих поліпів висхідної ободової кишки та сигмовидної кишки у пацієнтів, які застосовували комбіновані добавки з вмістом кальцію та вітаміну D впродовж 6–10 років (RR=3,82, 95% ДІ 1,26–11,57) [1]. Висунута гіпотеза щодо активуючого впливу фолатів на процеси відновлення ДНК клітин та попередження проліферації залишається недоведеною, а результати дослідження профілактичної ефективності від застосування добавок з фолатами або препаратів з вмістом фолієвої кислоти у пацієнтів з групи ризику виникнення КРР виявилися суперечливими і такими, яким можна довіряти за обережного до них ставлення. Навпаки, високі дози фолатів асоційовані з підвищенням ризику виникнення множинних аденом (n=1021, RR=1,04, 95% ДІ 0,9–1,2) [10]. Крім того, дослідники дійшли висновку, що тривале застосування фолатів пов’язане з високою частотою раку передміхурової залози.

6. Застосування статинів з метою зниження летальності від КРР не рекомендоване.

Коментарі дослідників. Дослідження з метою визначення захисної дії статинів надало суперечливі результати, а роль препаратів у профілактиці КРР залишається невизначеною. Результати аналізу 42 досліджень не продемонстрували значущого зниження частоти КРР впродовж наступних 3 років. Натомість частота серйозних побічних ефектів виявилася клінічно значущою (HR=0,9, 95% ДІ 0,42–0,95) [3]. Вплив від застосування статинів на ризик виникнення аденоми залишається дискусійним питанням.

7. Ефективність інших хімічних агентів у пацієнтів з КРР.

Коментарі дослідників. Результати, отримані при дослідженні протипухлинної активності омега-3 жирних кислот, ейкозапентаєнової кислоти вказують на відсутність ефекту як за умови окремого застосування вказаних добавок, так і в комбінації з АCК (RR=0,98, 95% ДІ 0,87–1,12) [8]. У сучасних поглядах на патофізіологію пухлин увага приділяється тирозинкіназам, які відіграють важливу роль в сигнальній системі клітин та зумовлюють процеси проліферації. На тлі лікування інгібіторами тирозинкінази відмічали зниження частоти поліпів в нисхідній ободовій кишці (RR=0,86, 95% ДІ 0,6–0,94) [9]. Однак протипухлинний ефект від застосування інгібіторів тирозинкінази у пацієнтів з КРР залишається нез’ясованим.

Для полегшення прийняття рішення щодо вибору профілактичної стратегії на рисунку схематично зображено вибір профілактичної стратегії у пацієнтів з колоректальним раком.

Рисунок. Вибір профілактичної стратегії у пацієнтів з колоректальним раком

Висновки

Таким чином, триває пошук економічно доступного, ефективного та безпечного фармакологічного засобу для профілактики колоректального раку. Наразі єдиним препаратом з доведеною ефективністю залишається ацетилсаліцилова кислота. Інші НПЗП, кальцій, вітамін D, фолієва кислота та статини не можуть бути рекомендовані з метою хіміопрофілактики КРР внаслідок високого ризику виникнення серйозних побічних ускладнень або низької ефективності.

Список використаної літератури

1. Baron J.A., Barry E.L., Mott L.A., et al. (2015) A trial of calcium and vitamin D for the prevention of colorectal adenomas. N. Eng.l J. Med., 373: 1519–1530. doi: 10.1056/NEJMoa1500409.
2. Baron J.A., Sandler R.S., Bresalier R.S., et al. (2006) A randomized trial of rofecoxib for the chemoprevention of colorectal adenomas. Gastroenterology, 131: 1674–1682. doi: 10.1053/j.gastro.2006.08.079.
3. Cardwell C.R., Hicks B.M., Hughes C. et al. (2014) Statin use after colorectal cancer diagnosis and survival: a population-based cohort study. J. Clin. Oncol., 32: 3177–3183. doi: 10.1200/JCO.2013.54.4569.
4. Chubak J., Kamineni A., Buist D.S.M. et al. (2015) Aspirin use for the prevention of colorectal cancer: an updated systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force.PMID: 26491758.
5. Du L., Wang M., Kang Y. et al. (2017) Prognostic role of metformin intake in diabetic patients with colorectal cancer: an updated qualitative evidence of cohort studies. Oncotarget., 8: 26448–26459. doi: 10.18632/oncotarget.14688.
6. Drew D.A., Chan A.T. (2021) Aspirin in the prevention of colorectal neoplasia. Annu. Rev. Med.,72: 415–430. DOI: 10.1146/annurev-med-060319-120913.
7. Group A.S.C., Bowman L., Mafham M. et al. (2018) Effects of aspirin for primary prevention in persons with diabetes mellitus. N. Eng.l J. Med., 379: 1529–1539. doi: 10.1056/NEJMoa1804988.
8. Hull M.A., Sprange K., Hepburn T. et al. (2018) Eicosapentaenoic acid and aspirin, alone and in combination, for the prevention of colorectal adenomas (seAFOod Polyp Prevention trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, 2 x 2 factorial trial. Lancet, 392: 2583–2594. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31775-6.
9. Katona B.W., Weiss J.M. (2020) Chemoprevention of colorectal cancer. Gastroenterology, 158: 368–388. doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.047.
10. Kennedy D.A., Stern S.J., Moretti M. et al. (2011) Folate intake and the risk of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol., 35: 2–10. doi: 10.1016/j.canep.2010.11.004.
11. Li P., Wu H., Zhang H. et al. Aspirin use after diagnosis but not prediagnosis improves established colorectal cancer survival: a meta-analysis. (2015) Gut, 64: 1419–1425. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308260.
12. Mahady S.E., Margolis K.L., Chan A. et al. (2021) Major GI bleeding in older persons using aspirin: incidence and risk factors in the ASPREE randomised controlled trial. Gut, 70(4): 717–724. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321585.
13. Midgley R.S., McConkey C.C., Johnstone E.C. et al. (2010) Phase III randomized trial assessing rofecoxib in the adjuvant setting of colorectal cancer: final results of the VICTOR trial. J. Clin. Oncol., 28: 4575–4580. doi: 10.1200/JCO.2010.29.6244.
14. Murphy N., Norat T., Ferrari P. et al. (2013) Consumption of dairy products and colorectal cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). PLoS One, 8e72715. doi.org/10.1371/journal.pone.0072715.
15. Tomic T., Dominguez-Lopez S., Barrios-Rodriguez R. (2019) Non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs in prevention of colorectal cancer in people aged 40 or older: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol., 58: 52–62. doi: 10.1016/j.canep.2018.11.002.
16. Zhang X., Keum N., Wu K., et al. (2016) Calcium intake and colorectal cancer risk: results from the nurses’ health study and health professionals follow-up study. Int. J. Cancer, 139: 2232–2242. doi: 10.1002/ijc.30293.