Побічні ефекти щеплення від COVID-19

Відповідно до даних Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA) з моменту початку масштабного щеплення з Німеччини та Австрії надійшло декілька повідомлень про виникнення тромбоемболічних ускладнень після щеплення векторною рекомбінантною вакциною ChAdOx1 nCov-19, яка містить аденовірус серотипу 26 (Ad26). Аналіз результатів серйозних ускладнень після щеплення свідчить про виникнення вірус-індукованої імунної тромбоцитопенії, яка схожа за клінічними симптомами з гепарин-індукованою імунною тромбоцитопенією (ГІТ). Однак на відміну від класичної ГІТ, у пацієнтів з аутоімунною тромбоцитопенією після щеплення значно підвищується ризик виникнення тяжкої тромбоцитопенії з послідовним виникненням синдрому внутрішньосудинного згортання крові та епізодами тромбоемболізму в нетипових ділянках, зокрема в венозному синусі головного мозку, венах брижі та артеріях. У сучасних поглядах на формування механізму ГІТ увага приділяється тригерним факторам, які ініціюють синтез антитіл проти комплексу гепарин-тромбоцитарного фактора 4-го типу (PF4) α-гранул тромбоцитів, одним з яких є вірусна або бактеріальна інфекція [4]. Наразі достеменно відома здатність аденовірусу викликати активацію тромбоцитів [2]. У свою чергу, серйозний побічний ефект від застосування 0,5 мл дози рекомбінантної вакцини вбачається як малоймовірний, зважаючи на незначну кількість аденовірусу в 0,5 мл дози вакцини. Враховуючи попередні результати дослідження на мишачій моделі, які свідчать про утворення молекулярних комплексів з ДНК, РНК та PF4, була висунута гіпотеза щодо тригерної ролі вільної ДНК вакцини в ініціації патогенетичного механізму тромбоемболізму [3]. Група дослідників з Федерального інституту вакцин та біомедицини імені Пауля Ерліха, Німеччина, на чолі з Андреасом Грайнахером (A. Greinacher) досліджувала патогенез тромбоемболічних ускладнень, які виникли у пацієнтів після щеплення рекомбінантною вакциною ChAdOx1 nCov-19 [1]. Результати опубліковані в квітневому номері Медичного журналу Нової Англії» (New England Journal of Medicine).

Результати

У дослідження було залучено 11 діагностично споріднених пацієнтів з Австрії та Німеччини, переважно жіночої статі, віком 22–49 років (медіана віку становила 36 років). В аналізі периферичної крові у всіх пацієнтів виявлена тромбоцитопенія (9–107 тис./мм³). Усі пацієнти звернулися за медичною допомогою після щеплення з приводу тромботичних ускладнень. З метою виявлення антитіл до комплексу гепарин-PF4 застосовували імуноферментний аналіз (ІФА). У результаті проведеного аналізу отримані наступні дані.

Через 5–16 діб після щеплення у всіх пацієнтів виникло ≥1 епізоду тромботичної події. Тромбоз венозного синуса головного мозку виявлено у 6 пацієнтів, тромбоемболізм судин брижі та легеневих судин — у 3 пацієнтів. У 5 пацієнтів відмічено синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ).
Летальний кінець внаслідок тромбоемболітичних ускладнень зафіксовано у 7 пацієнтів. Фатальний внутрішньомозковий крововилив відмічено у 1 пацієнта, ще 6 пацієнтів померли внаслідок венозного тромбоемболізму судин головного мозку, легень та черевної порожнини (по 3 пацієнти).
Жоден пацієнт не отримував гепарин з профілактичної метою. У всіх пацієнтів виявлені маркери протромботичного стану – антитіла до комплексу гепарин-PF4, які вказують на підвищений ризик розвитку тромбоемоболізму. Додаткове дослідження із залученням пацієнтів з підозрою на тромбоемболічні ускладнення після щеплення підтвердили PF4-гепарин-індуковану активацію тромбоцитів.
Лише у одного пацієнта вдалося виявити антитіла до кардіоліпіду та встановити генетично зумовлену небезпеку виникнення хвороби Віллебранда та спадкової тромбофілії внаслідок мутації Лейдена фактора V. Рівень Д-димеру ˃10 мг/л виявлено у 5 пацієнтів. Відхилення від норми показників МНВ (міжнародне нормалізоване відношення), активованого часткового тромбопластинового часу та рівня фібриногену виявлено у незначної кількості пацієнтів.
In vitro активація тромбоцитів пригнічувалася моноклональними антитілами або імуноглобулінами в результаті блокування Fc-рецепторів, які містяться в імунокомпетентних клітинах.

Висновки

Таким чином, враховуючи ймовірність виникнення під впливом респіраторних вірусів симптомів, подібних до гепарин-індукованої тромбоцитопенії, з метою антикоагулянтної тромбопрофілактики у пацієнтів з групи ризику щодо виникнення тромбоемболізму слід розглянути можливість застосування антикоагулянтів непрямої дії. На думку дослідників, виокремлення індукованої вакциною імунної тромбоцитопенії в самостійну нозологічну одиницю сприятиме стандартизації груп ризику щодо виникнення аутоімунної поствакцинальної тромбоцитопенії.

Список використаної літератури

Greinacher A., Thiele T., Warkentin et al. (2021) Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840.
Eekels J.J.M., Althaus K., Bakchoul T. et al. (2019) An international external quality assessment for laboratory diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Thromb. Haemost., 17: 525–531. doi: 10.1111/jth.14383.
Jaax M.E., Krauel K., Marschall T. et al. (2013) Complex formation with nucleic acids and aptamers alters the antigenic properties of platelet factor 4. Blood, 122: 272–281. doi: 10.1182/blood-2013-01-478966.
Stone D., Liu Y., Shayakhmetov D., Li Z-Y. et al. (2007) Adenovirus-platelet interaction in blood causes virus sequestration to the reticuloendothelial system of the liver. J. Virol., 81: 4866–4871. DOI: 1128/JVI.02819-06.

Ю.В. Жарікова,
редакція журналу «Український медичний часопис»