Профілактика тромбозу у хворих на рак. Оновлені рекомендації (2020)

Актуальність

З огляду на негативні соціальні наслідки онкологічних захворювань з’являється дедалі більше рекомендацій щодо діагностики та лікування пацієнтів онкологічного профілю. Однак, незважаючи на численні настанови, цілий ряд актуальних онкологічних проблем залишається недослідженими. Однією з таких клінічних проблем є ракасоційований тромбоз (РАТ) — один із поширених факторів підвищення ризику захворюваності та смертності у пацієнтів із пухлинами. Ризик  виникнення венозного тромбоемболізму (ВТЕ) у хворих на рак підвищується у 4–7 разів із послідовним підвищенням ризику смерті у 10 разів порівняно з пацієнтами групи ризику щодо виникнення ВТЕ, але без онкохвороби. Це спричинило потребу в аналізі та доповненні наявних настанов і актуальних рекомендацій лікування та профілактики ВТЕ у разі онкопатології, проведеного міжнародною групою дослідників на чолі з Майклом Штрайфом (M. Streiff) [1]. Найбільш вагомі рекомендації від Американського співтовариства клінічної онкології (ASCO), Італійської асоціації онкологів (NCCN), Співтовариства онкологів Іспанії (SEOM), Міжнародної ініціативи щодо тромбозу в онкохворих (ITAC) та Міжнародного співтовариства з тромбозу та гомеостазу (ISTH) наведені нижче.

Профілактика РАТ у госпіталізованих пацієнтів онкологічного профілю

Загальною умовою для проведення фармакологічної профілактики ВТЕ пацієнтам онкологічного профілю із загостренням процесу є відсутність кровотечі та/або інших протипоказань. Профілактика ВТЕ у онкопацієнтів, які не входять до групи ризику щодо тромботичних ускладнень, залишається на розсуд лікаря [2]. Пацієнтам із мінімальним хіміотерапевтичним навантаженням або тим, які готуються до процедури трансплантації кісткового мозку, рутинна фармакопрофілактика ВТЕ не рекомендована. Дані щодо ефективності рутинної фармакологічної профілактики РАТ у онкохворих під час госпіталізації залишаються обмеженими, зважаючи на нез’ясованість зв’язку частоти виникнення тромботичних ускладнень з госпіталізацією з метою проведення хіміотерапії порівняно з госпіталізацією за іншими причинами. Відносно нижча частота ВТЕ у пацієнтів із трансплантацією кісткового мозку відповідно до результатів досліджень компенсувалася вищою частотою клінічно значущих кровотеч [3].

Профілактика ВТЕ в амбулаторних пацієнтів

• Частота виникнення ВТЕ у пацієнтів, які проходять курси хіміотерапії амбулаторно, шляхом застосування низькомолекулярних гепаринів (НМГ), виявилася нижчою порівняно з антикоагулянтами інших груп [4]. Однак, зважаючи на низьку достовірність результатів, рекомендувати рутинне застосування НМГ неможливо. У разі амбулаторного проходження курсів хіміотерапії рекомендовано проводити оцінювання ризику ВТЕ за шкалою оцінювання ризику Хорана (Khorana) (KRS). Результати нещодавніх досліджень AVERT (2014 р.) і CASSINI (2019 р.) свідчать про зниження частоти ВТЕ від застосування апіксабану та ривароксабану на початку курсу хіміотерапії в амбулаторних онкопацієнтів з оцінкою ≥2 за KRS.
• Підвищений ризик виникнення ВТЕ у пацієнтів із множинною мієломою відзначали на тлі застосування комбінації імуномодулюючих препаратів та глюкокортикостероїдів або курсів системної хіміотерапії [5]. Загалом рішення щодо проведення профілактики ВТЕ у пацієнтів з мієломою рекомендовано приймати за результатами оцінювання за шкалами. Пацієнтам з високим ступенем ризику ВТЕ рекомендовано профілактичне застосування НМГ або препаратів групи антагоністів вітаміну К (АВК). У пацієнтів із низьким ризиком виникнення ВТЕ рекомендовано застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) [6]. Відповідно до рекомендацій ASCO пацієнтам з мієломою та тим, які отримують талідомід або ленолідомід, рекомендована фармакопрофілактика ВТЕ шляхом застосування комбінації НМГ та АСК [6].

Тромбопрофілактика в онкопацієнтів під час хірургічного лікування

Результати кількох рандомізованих досліджень свідчать про ефективність фармакологічної профілактики ВТЕ у онкопацієнтів перед хірургічним лікуванням. Усі рекомендації одностайно рекомендують користь ранньої передопераційної профілактики ВТЕ. Однак питання тривалості тромбопрофілактики залишається на розсуд лікаря, оскільки залежить від клінічних характеристик пацієнта. Відповідно до рекомендацій ASCO, ITAC та SEOM, оптимальна тривалість тромбопрофілактики становить ≤4 тиж та якнайменше 7–10 днів — згідно з актуальними настановами [7]. До основних клінічних характеристик пацієнтів, які має зауважити лікар, належать ожиріння, малорухливий спосіб життя та/або постільний режим ≥4 днів, епізод ВТЕ в анамнезі. До додаткових факторів ризику відносять час анестезії >2 год, злоякісні пухлини травної системи, задавнена стадія онкозахворювання, вік >60 років [8]. За відсутності протипоказань перевага надається фармакопрофілактиці порівняно із застосуванням механічних пристроїв для утворення тиску або встановлення фільтрів нижньої порожнистої вени.

Рекомендації щодо тромбопрофілактики під час онколікування пацієнтів

Порівняльні дослідження ефективності НМГ та пероральних коагулянтів прямої дії (ПКПД) свідчать про ефективність застосування ПКПД з метою запобігання повторним епізодам ВТЕ та великим кровотечам у пацієнтів із РАТ [9]. Зазвичай ПДКП рекомендовані онкопацієнтам з низьким ризиком виникнення кровотечі, нормальною функцією нирок та печінки. Крім того, важливо враховувати взаємодію пероральних антикоагулянтів із препаратами інших груп. Виняток становлять пацієнти з пухлинами травної та сечостатевої системи, або у разі значних лікарських взаємодій препаратів. У зв’язку з обмеженим клінічним досвідом цим пацієнтам рекомендовано НМГ. Обмеженням для застосування парентеральної форми НМГ та нефракціонованого гепарину може бути тяжка ниркова недостатність, яка визначається швидкістю клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м² [6]. Пацієнтам з низьким кліренсом креатиніну та у разі обмеженого доступу до ПКДП та НМГ рекомендовано надавати перевагу препаратам АВК. Враховуючи підвищення ризику повторних епізодів ВТЕ внаслідок агресивної хіміотерапії, пацієнтам в активній клінічній стадії онкозахворювання тромбопрофілактику рекомендовано проводити принаймні 6 міс [7]. Як і раніше, головним критерієм для визначення тривалості фармакологічної профілактики ВТЕ залишаються клінічні характеристики пацієнта. Послідовність проведення катетерспрямованого тромболізису, емболектомії та застосування фільтрів для нижньої порожнистої вени обговорюються в рекомендаціях ITAC, NCCN та SEOM [8].

Особливості антитромботичної терапії у пацієнтів із РАТ

Враховуючи зростання кількості пацієнтів з РАТ, які потребують проведення антикоагулянтної терапії, масштабні дослідження, проведені за останнє десятиріччя, свідчать про ефективність та безпеку ПКПД  у пацієнтів із РАТ, які мають підвищений індекс маси тіла, тяжку ниркову дисфункцію та після оперативного втручання на проксимальному відділі шлунка [10–12]. Питання вибору антикоагулянтного препарату і тривалості його застосування у пацієнтів із тяжкими метаболічними розладами та значним зниженням кліренсу креатиніну залежить від клінічних характеристик пацієнта та приймається мультидисциплінарною командою.

Ракасоційований тромбоз у нетипових місцях

Наразі залишається нез’ясованою частота виникнення тромбозів центрального венозного катетера, поверхневих вен, печінкових та вісцеральних вен, вен сітківки, ниркових судин, яєчників та яєчок, а також венозних синусів твердої оболонки головного мозку. Крім того, існує припущення щодо підвищеної частоти виникнення тромбоемболії легеневої артерії у пацієнтів з РАТ порівняно з хворими іншого медичного профілю. Обмеженість даних зумовлює прийняття оптимального клінічного рішення щодо фармакопрофілактики тромбозу у цих пацієнтів багатопрофільною командою з урахуванням клінічних характеристик пацієнта.

Висновки

Зростаючий клінічний досвід лікування пацієнтів із РАТ потребує подальшого дослідження методів діагностики, профілактики та лікування ВТЕ у пацієнтів онкологічного профілю з метою вибору оптимальної лікувальної стратегії для кожної стратифікованої групи пацієнтів.

Список використаної літератури

1. Streiff M.B., Abutalib S.A., Farqe D. et al. (2020) Update on Guidelines for the Management of Cancer‐Associated Thrombosis. Oncologist, 26: e24–e40 (https://doi.org/10.1002/onco.13596).
2. Kroger K., Weiland D., Ose C. et al. (2006) Risk factors for venous thromboembolic events in cancer patients. Ann. Oncol., 17: 297–303 (http // doi: 10.1093 / annonc / mdj068).
3. Gerber D.E., Segal J.B., Levy M.Y. et al. (2008) The incidence of and risk factors for venous thromboembolism (VTE) and bleeding among 1,514 patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation: Implications for VTE prevention. Blood, 112: 504–510 (http// doi: 10.1182/blood-2007-10-117051).
4. Connors J.M. (2014) Prophylaxis against venous thromboembolism in patients with cancer. N. Engl. J. Med., 371: 1263–1264 (http// doi: 10.1056/NEJMc1408866).
5. Key N.S., Khorana A.A., Kuderer N.M. et al. (2020) Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. J. Clin. Oncol., 38: 496–520 (http// doi: 10.1200/JCO.19.01461).
6. Li W., Garcia D., Cornell R.F. et al. (2017) Cardiovascular and thrombotic complications of novel multiple myeloma therapies: A review. JAMA Oncol., 3: 980–988 (http// doi: 10.1001/jamaoncol.2016.3350).
7. Key N.S., Khorana A.A., Kuderer N.M. et al. (2020) Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. J. Clin. Oncol., 38: 496–520 (http// doi: 10.1200/JCO.19.01461).
8. Sanfilippo K.M., Luo S., Wang T.F. et al. (2019) Predicting venous thromboembolism in multiple myeloma: development and validation of the IMPEDE VTE score. Am. J. Hematol., 94: 1176–1184 (http// doi: 10.1002/ajh.25603).
9. Munoz Martin A.J., Gallardo Diaz E., Garcia Escobar I. et al. (2020) SEOM clinical guideline of venous thromboembolism (VTE) and cancer (2019). Clin. Transl. Oncol., 22: 171–186 (http// doi: 10.1007/s12094-019-02263-z).
10. Siontis K.C., Zhang X., Eckard A. et al. (2018) Outcomes associated with apixaban use in patients with end‐stage kidney disease and atrial fibrillation in the United States. Circulation, 138: 1519–1529 (http// doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035418).
11. Spyropoulos A.C., Ashton V., Chen Y.W. et al. (2019) Rivaroxaban versus warfarin treatment among morbidly obese patients with venous thromboembolism: Comparative effectiveness, safety, and costs. Thromb. Res., 182: 159–166 (http// doi: 10.1016/j.thromres.2019.08.021).
12. Hakeam HA., Al‐Sanea N. (2017)Effect of major gastrointestinal tract surgery on the absorption and efficacy of direct acting oral anticoagulants (DOACs). J. Thromb. Thrombolysis, 43: 343–351 (http// doi: 10.1007/s11239-016-1465-x).

Ю.В. Жарікова,
Редакція журналу «Український медичний часопис»