COVID-19: андрогени регулюють рівень рецепторів SARS-CoV-2 та асоціюються з тяжким перебігом у чоловіків

Актуальність

Поліорганна недостатність є відомим ускладненням COVID-19, яка пов’язана з найвищою летальністю серед госпіталізованих пацієнтів [1]. Перші дані з Китаю свідчили, що найвищий ризик смертності пов’язаний з ураженням SARS-CoV-2 міокарда, що корелює з підвищенням у сироватці крові рівня тропоніну Т. Як відомо, ураження органів та систем пов’язано з експресією SARS-CoV-2 до рецепторів ангіотензиперетворювального ферменту (АПФ)-2 на мембрані клітин-мішеней, що здійснюється за допомогою шиповидного білка [2]. Біологічна роль мембранного рецептора полягає у тому, що він виступає головним рецептором, який використовує SARS-CoV-2 для проникнення у клітину. Однак результати нещодавніх досліджень також демонстрували, що SARS-CoV-2 використовує серинову протеазу TMPRSS2 для підготовки шиповидного білка для прикріплення [3].

Враховуючи те, що результати деяких досліджень свідчили, що при інактивації АПФ-2 значно знижується проникнення коронавірусу до клітин, важливим є визначення можливих шляхів зниження рівнів АПФ-2 [4]. Проведено дослідження, мета якого — визначення фармакологічних стратегій, спрямованих на зниження рівнів АПФ-2 у клітинах серця, з метою визначення імовірних шляхів гальмування проникнення вірусу та, відповідно, зменшення поліорганних ускладнень, пов’язаних з інвазією SARS-CoV-2 [5].

Фармакологічні стратегії зниження рівнів АПФ-2

У дослідженні вченими виділені ключові фармакологічні стратегії, спрямовані на зниження рівнів АПФ-2 у клітинах серця. З метою визначення можливих фармакологічних препаратів, які можуть впливати на рівень АПФ-2, використано ранні визначені методи генерації клітин серця з людських стовбурових клітин (hESC). Також дослідниками проведено скринінг бібліотек insilicoZINC15, база яких включала понад 9 млн фармакологічних препаратів.

Дослідниками визначено, що препарати, які мають здатність впливати на рівень АПФ-2, мають спільну рису, зокрема вони мають здатність пригнічувати систему сигналів андрогенного рецептора (АР). Так, дані літератури підтвердили, що ці фармакологічні препарати були ефективними щодо зниження рівнів АПФ-2 та серитинової протеази TMPRSS2 у мембранах клітин, що, відповідно, знижувало експресію рецепторзв’язувального домену шиповидного відростка АПФ-2 у клітинах серця hESC і первинних людських альвеолярних епітеліальних клітинах.

Загальновідомо, що попередні клінічні дослідження ідентифікували чоловічу стать як головний фактор ризику розвитку ускладнень, пов’язаних із COVID-19. Так, дані літератури свідчать, що до 70% пацієнтів, госпіталізованих до відділення інтенсивної терапії та реанімації, які потребували штучної вентиляції легень, були чоловічої статі [1]. З огляду на переконливі клінічні дані про те, що чоловіча стать є предиктором тяжкого перебігу COVID-19, а також встановлену роль пептидази в модуляції AПФ-2 і SARS-Co-V-2 корецепторів і можливий зв’язок між експресією AПФ-2 і статевими гормонами дослідники прагнули розкрити специфічну лікарсько-білкову взаємодію.

Після проведеного аналізу дослідниками виявлено, що 7 фармакологічних препаратів є головними регуляторами передачі сигналів АР та становлять мішень для передбачуваних лікарських препаратів, які знижують рівень АПФ-2. Крім того, пептидази, такі як FURIN і TMPRSS2, які відіграють важливу роль у регуляції АПФ-2 і, відповідно, інтенсивності проникнення SARS-CoV-2, є одними з мішеней AР.

Сигналізація АР впливає на рівні АПФ-2 та TMPRSS2

Незважаючи на те що АР найсильніше проявляється в репродуктивних органах чоловіків, він також забезпечує передачу сигналів гормонів у багатьох тканинах організму як у чоловіків, так і жінок. Вченими проведено аналіз даних ARChIP-seq з метою оцінки, чи може АР регулювати інвазію SARS-CoV-2 до клітин.

Результати проведеного аналізу продемонстрували, що регуляція андрогенів може збільшити експресію вірусних рецепторів і корецепторів, що призводить до підвищення рівня проникнення рецепторзв’язувального домену шиповидного відростка. Щоб визначити, чи відіграє андроген роль у прояві COVID-19, дослідники провели подальше оцінювання впливу порушень, пов’язаних із дисбалансом андрогенів, на викликане COVID-19 пошкодження серця, виміряне за підвищеними рівнями тропоніну T. У аналіз також були включені загальновідомі фактори ризику інфікування/тяжкого перебігу COVID-19, пов’язані з ураженням органів, такі як вік, індекс маси тіла (ІМТ), цукровий діабет (ЦД) і артеріальна гіпертензія.

Андрогенний дисбаланс пов’язаний з ускладненнями у пацієнтів чоловічої статі, інфікованих COVID-19

Вченими відібрані дані >1577 осіб з позитивним діагнозом COVID-19, госпіталізованих до Єльської лікарні Нью-Хейвена. Усім пацієнтам вимірювали рівень тропоніну Т. Пацієнтів рандомізовано на дві групи, в обох відібраних вікових групах було більше чоловіків з аномальними рівнями тропоніну Т в сироватці крові. Асоціативний аналіз цих пацієнтів із COVID-19 продемонстрував, що більшість чинників ризику корелюють з аномальними рівнями тропоніну Т у сироватці крові, але фактори ризику також корелюють один з одним. З метою визначення асоціації між окремими факторами ризику дослідники протестували кілька різних моделей захворювань.

Для подальшого тестування впливу підвищеного рівня андрогену на прояви захворювання дослідники проаналізували зв’язок між рівнями андрогену в сироватці крові й тяжкістю захворювання за даними британського біобанку (UK Biobank). Серед чоловіків, протестованих на COVID-19, кожне збільшення стандартного відхилення індексу вільного андрогену підвищувало ризик позитивного інфікування COVID-19 (відношення шансів (ВШ) 1,22, 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,03–1,45, p=0,024), а також тяжкого перебігу COVID-19 (ВШ 1,22, 95% ДІ 1,02–1,46, р=0,031), незалежно від віку, ІМТ та інших факторів ризику. Аналогічно серед усіх пацієнтів чоловічої статі з англійських центрів зайнятості з доступними звітами за тестами на інфікування COVID-19 кожне збільшення індексу вільного андрогену підвищувало ризик позитивного тесту (ВШ 1,14, 95% ДІ 1,02–1,28, p=0,027), а також тяжкого перебігу COVID-19 (ВШ 1,15, 95% ДІ 1,01–1,31, р=0,037). У подальшому аналізі чутливості ефекти були пом’якшені шляхом додаткового коригування для діагностованої артеріальної гіпертензії та ЦД 2-го типу.

Висновки

Результати проведеного дослідження продемонстрували, що, по-перше, чоловіки мають схильність до тяжчого перебігу COVID-19. По-друге, це дослідження ідентифікує зв’язок між передачею сигналів чоловічого статевого гормону і регуляцією рецептора SARS-CoV-2 АПФ-2 і корецептора TMPRSS2, забезпечуючи ймовірне підтвердження асоціації з чоловічою статтю. Результати свідчать, що фармакологічні препарати, які пригнічують передачу сигналів андрогенів, можуть також знижувати рівні АПФ-2 і, таким чином, зменшувати експресію вірусного рецепторзв’язувального домену шиповидного відростка АПФ-2.

Таким чином, отримані результати дають ключове уявлення про механізми регуляції АПФ-2, демонструють вагомі молекулярні та клінічні докази ролі передачі сигналів андрогенів при інфекції SARS-CoV-2 і визначають потенційні терапевтичні стратегії лікування COVID-19.

Список використаної літератури

1. Guan W.-J., Ni Z-Y., Hu Y. et al. (2020) Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N. Engl. J. Med., 382(18): 1708–1720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
2. Hamming I., Timens W., Bulthuis M.L.C. et al. (2044) Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol., 203(2): 631–637. doi: 10.1002/path.1570.
3. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. (2020) SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell, 181(2): 271–280.e8. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.
4. Kuba K., Imai Y., Rao S. et al. (2005) A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med., 11(8): 875–879. doi: 10.1038/nm1267.
5. Ghazizadeh Z., Majd H., Richter M. et al. (2020) Androgen Regulates SARS-CoV-2 Receptor Levels and Is Associated with Severe COVID-19 Symptoms in Men. Version 2. bioRxiv, May 2. doi: 10.1101/2020.05.12.091082.

Анна Хиць,
Редакція журналу «Український медичний часопис»