Синдром гіперкортицизму, синдром Кушинга (СК) — патологічний стан, який характеризується комплексом клінічних симптомів, що виникають внаслідок надмірного вироблення гіпофізом адренокортикотропного гормону (АКТГ) (рис. 1). Частка СК становить близько 70% випадків; АКТГ — ектопований синдром та новоутворення надниркових залоз/гіперплазії — 10 та 20% відповідно. Згідно зі статистичними даними, частота поширення СК протягом року становить 1,2–1,8:1 млн осіб. Зазначимо, що захворювання асоційоване із підвищеним рівнем захворюваності та смертності, в основному внаслідок підвищеного ризику розвитку серцево-судинних захворювань і вторинних інфекцій. Негативні наслідки та несприятливий перебіг хвороби як такої можна нівелювати за допомогою сучасних методів лікування, які забезпечать стійку ремісію. Зокрема, проведення трансфеноїдальної аденомектомії (ТАЕ) як ефективного та малоінвазивного методу лікування дозволяє досягти ремісії у пацієнтів із мікро- (у ≥90% випадків) та макроаденомами (65%).
Метою лікування пацієнтів із СК є нормалізація надмірних рівнів гормонів кори надниркових залоз — кортизолу, усунення клінічних проявів гіперсекреції гіпофізарних гормонів, зменшення розмірів пухлини або повне її зникнення. Наразі проведення ТАЕ висококваліфікованими нейрохірургами є методом вибору для більшості хворих, адже ця методика максимально наближена до досягнення вищезазначеної мети. Променева терапія (ПТ) у поєднанні із фармакотерапією та проведенням білатеральної адреналектомії (БА) вважаються додатковими методами лікування і зазвичай становлять терапію другої та третьої лінії (рис. 2).
ТАЕ
Проведення ТАЕ — основний метод лікування майже для всіх пацієнтів із СК, за винятком хворих, які перебувають на безперервній антикоагулянтній терапії. Проведення оперативного втручання слід відкласти у тому разі, якщо стан пацієнтів нестабільний (хворі з гострим синуситом та психозами).
У свій час нейрохірург Харві Кушинг, ім’ям якого й назване захворювання, відмовився від трансфеноїдального доступу при виконанні хірургічного втручання на гіпофізі у зв’язку з технічними складнощами на користь краніотомії. Однак застосування візуалізаційних пристроїв із високою оптичною роздільною здатністю дозволяє успішно проводити ТАЕ із мінімальним ризиком розвитку летального кінця (наближається до 0%) та рецидивування.
Більшість аденом гіпофіза (90%) становлять мікроаденоми діаметром >10 мм і діагностуються при проведенні магнітно-резонансної томографії (МРТ) лише у 60% пацієнтів. У цьому криється найбільша проблема для нейрохірургів, яка потребує ретельної перевірки гіпофіза на наявність ознак аденоми із проведенням інтраопераційної біопсії «підозрілих» ділянок для подальшого аналізу матеріалу. Постоперативні ознаки ремісії характеризуються низьким ранковим рівнем кортизолу у сироватці крові, а також низькими рівнями вільного кортизолу у сечі та слині впродовж 24 год. Іншими предикторами ремісії можуть слугувати перед- та постопераційна візуалізація пухлини із патоморфологічним підтвердженням діагнозу.
Спектр ускладнень після проведення ТАЕ включає:
- епістаксис (у 0,4–6,0% випадків);
- геморагічні ускладнення (1–6%);
- лікворею (≥8%);
- менінгіт (≥3%);
- венозну тромбоемболію (≥4%).
Ускладнення, що виникають з боку ендокринної системи, включають:
- розвиток транзиторного або персистуючого нецукрового діабету (3–9%);
- гіпонатріємію, спричинену синдромом неадекватної секреції антидіуретичного гормону із гіпопітуїтаризмом (2–40%).
Прооперовані пацієнти, які перебувають у стадії ремісії, потребують довготривалої замісної терапії глюкокортикоїдами з метою нормалізації адренало-кортикоїдної функції. Зазначимо, що частота рецидивування становить 2% на рік і досягає свого піку впродовж перших 5 років після проведення резекції пухлини. Водночас рецидивування може розвинутися через ≤10 років після досягнення ендокринної ремісії. Підвищену групу ризику становлять пацієнти із макроаденомами, які потребують замісної терапії глюкокортикоїдами впродовж >12 міс після проведеної ТАЕ.
Променева терапія
ПТ є методом лікування другої лінії, який застосовується у разі нерезультативного проведення ТАЕ (тобто у пацієнтів із персистуючим/рецидивуючим гіперкортицизмом у постопераційний період). ПТ підрозділяється на конвенціональну та стереотаксичну.
Цей метод лікування проводиться як звичайна фотонна ПТ у фракційному дозуванні, що становить 45–54 Гр і призначається із частотою 5 днів на тиждень упродовж 5–6 тиж. Застосування сучасних методів стереотаксичної променевої дії дозволяє впливати виключно на пухлину при мінімальному опроміненні прилеглих здорових тканин. Показники контролю росту пухлини після опромінення становлять 83–100% випадків. Показники клініко-лабораторної ремісії визначаються у 28–84% пролікованих за допомогою цього методу пацієнтів. Рекомендується призначати фармакотерапію до проведення ПТ.
Побічні ефекти після проведення ПТ можуть включати:
- гіпопітуїтаризм (у 20–60% та ≈85% пацієнтів через 5 та 15 років відповідно);
- оптичну нейропатію (1–2%);
- інші краніальні нейропатії (1%).
Більш рідкі за частотою виникнення ускладнення включають розвиток вторинних пухлин (менінгіоми та саркоми), інсульт, некроз скроневої частки. Це відзначають у пацієнтів, які пройшли лікування конвенціональною ПТ. Зазначене дає змогу зробити висновок щодо вищого рівня безпеки проведення стереотаксичної ПТ. Висока роздільна здатність сучасних методів діагностики, застосування 3D-планування, застосування методик зміни інтенсивності модуляції опромінення дозволили зробити саме стереотаксичну ПТ максимально ефективним методом.
Роль фармакотерапії у лікуванні пацієнтів із СК
Роль медикаментозної терапії зазвичай є допоміжною у загальному плані лікування пацієнтів із СК за умови наявності тяжких супутніх захворювань, неможливості проведення оперативного лікування та впродовж вичікувального періоду після проведення ПТ. Найчастіше медикаментозну терапію призначають із метою контролю гіперкортицизму у непрооперованих пацієнтів і тих, у яких не застосовувалася ПТ. Фармакотерапія призначається впродовж вичікувальної тактики остаточної терапії пацієнтам із тяжкими проявами СК та/чи тяжким ступенем гіперкортицизму. Наявні три групи препаратів, які призначають пацієнтам із СК (таблиця).
Таблиця. Перелік лікарських засобів для лікування пацієнтів із СК
| Лікарський засіб | Механізм дії | Дозування | Ефективність, % | Побічна дія |
|---|---|---|---|---|
| Кетоконазол | Інгібітор стероїдогенезу | 200–600 мг п/о | 49 | Нудота, головний біль, шкірні висипання, свербіж, печінкова недостатність, седація, артеріальна гіпертензія |
| Метирапон | Інгібітор стероїдогенезу | 250–1000 мг п/о | 76/43 | Нудота, запаморочення, гіпертонія, набряки, гіпокаліємія, гірсутизм, акне, атаксія |
| Мітотан | Інгібітор стероїдогенезу | 0,5–3,0 г/добу | ≤85 | Токсичний вплив на ШКТ, сечовидільну, кровоносну та нервову системи |
| Етомідат | Інгібітор стероїдогенезу | 0,03 мг/кг маси тіла в/в (болюс) + 0,1–0,3 мг/кг/год | ≤100 | Блювання, дистонія |
| Каберголін | Центральна дія | 0,5–7,0 мг/тиж п/о | 30–40 | Блювання, ортостаз, головний біль, психіатричні прояви |
Двобічна адреналектомія
Білатеральна адреналектомія (БА) розглядається як варіант лікування пацієнтів зі стійким або рецидивуючим гіперкортицизмом після проведення ТАЕ. Зазначимо, що БА забезпечує можливість встановлення швидкого контролю гіперкортицизму і може застосовуватись у пацієнтів, яким протипоказана фармакотерапія. БА завжди виконується лапароскопічно із розвитком мінімального рівня постопераційних ускладнень. Однак БА може призводити до розвитку первинної недостатності кори надниркових залоз, і внаслідок цього — до необхідності застосування глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів упродовж усього життя. Зазначається, що БА також асоційоване із подальшим прогресуванням кортикотрофічних пухлин (50% пацієнтів), що у результаті призводить до розвитку синдрому Нельсона (8–20%). У цьому разі ріст пухлини викликає прогресивне підвищення рівнів АКТГ, що призводить до гіперпігментації шкіри. Лікування у цьому патологічному стані включає проведення ТАЕ та ПТ.
Резюмуючи, зазначимо, що підхід до лікування пацієнтів із СК має бути мультидисциплінарним, із залученням спеціалістів суміжних галузей: нейрохірургів, ендокринологів, онкологів та нейроонкологів. ТАЕ — основний метод лікування пацієнтів із СК, у той час як ПТ із медикаментозною терапією та БА є альтернативними методами лікування для попередньо прооперованих пацієнтів із персистуючим або рецидивним перебігом захворювання.
- Tritos N., Biller B. (2019) Current management of Cushing’s disease (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.12975).
Катерина Приходько-Дибська
