Актуальність
Мігрень —– це комплекс неврологічних розладів, основним симптомом якого є повторюваний інтенсивний головний біль, частіше однобічний. Порушення поширене серед осіб віком 15–49 років, переважно (75%) жінок. Через суттєве зниження якості життя пацієнтів із нападами мігрені та негативні соціальні наслідки захворювання ще наприкінці 40-х років ХХ сторіччя запропонована судинна теорія щодо виникнення мігрені. З урахуванням сучасного погляду на очевидну роль нейрогенних, судинних та нейрохімічних компонентів у патогенезі мігрені, ідея отримала подальший розвиток у нейросудинній теорії, яка дозволила розглядати мігрень як первинно-нейрогенний стан із вторинними порушеннями мозкового кровообігу, викликаний активністю вазоактивних пептидів, один з яких є кальцитонін-гензв’язаний пептид (CGRP). Незважаючи на те, що остаточний механізм розвитку мігрені залишається вивченим не повністю, було встановлено патогенетичну дію рецепторів CGRP, яка призводить до вазодилатації, екстравазації білка та виникнення асептичного запалення. Головним джерелом CGRP є тіла нейронів трійчастого нерва, які під впливом специфічних мігренозних тригерів виділяють вазоактивний пептид, що зумовлює патологічне розширення краніальних судин, іннервованих сенсорними волокнами трійчастого нерва. Розтягнення судинної стінки спричиняє додаткове механічне подразнення трійчастого нерва та призводить до подальшого вивільнення вазоактивного пептиту CGRP, що ще більше розширює судини, підвищує проникність судинної стінки та посилює чутливість трійчастого нерва. Замкнене коло активації чутливості трійчастого нерва та передача сигналів від трійчастих гангліїв до вищих центрів нервової системи по сигнальних шляхах клінічно проявляється як тривалі напади інтенсивного головного болю з аурою або без.
З урахуванням негативного соціального впливу хвороби, Американським товариством з вивчення головного болю (AHS) з метою зменшення вираженості головного болю розроблені рекомендації щодо лікування мігрені неспецифічними препаратами групи нестероїдних протизапальних та знеболювальних, включно опіоїдів, а також мігреньспецифічними препаратами групи триптанів та алкалоїдів ріжок. Лікування при мігрені рекомендовано призначати після аналізу порушення стану пацієнта за Шкалою оцінки втрати працездатності внаслідок мігрені (MIDAS). Але через фармакологічну обмеженість зазначених груп препаратів та серйозні побічні ефекти від їх застосування було висловлене припущення можливості впливу на патогенез мігрені з метою зменшення вираженості больового синдрому шляхом блокування активності рецепторів вазоактивного пепетиду CGRP. Поточне дослідження мало за мету встановити фармакологічні властивості перорального препарату уброгепанту групи маломолекулярних моноклональних антитіл, антагоністів рецепторів CGRP при лікуванні мігрені.
Результати
У результаті проведених рандомізованих досліджень виявлено, що уброгепант виявився конкурентним антагоністом рецепторів CGRP, який блокував α-CGRP-стимульовану відповідь, спричинену стимуляцією нейронів трійчастого нерва. Під час моделювання фармакодинамічної моделі черезшкірної судинної стимуляції капсикаїном встановлено високу спорідненість уброгепанту з людськими рецепторіами вазоактивного пептиду (мінімальна пригнічувальна концентрація уброгепанту, ІС50 0,08 нмоль) та більш виражений судинозвужувальний ефект порівняно із мавпами (коефіцієнт середньої активної концентрації EC50 2,6 та 3,2 нмоль відповідно).
Знеболювальна дія урбогепанту при гострих нападах мігрені тривала 2 год. При цьому, на відміну від триптанів, уброгепант показав обмежену здатність до проникнення через гемато-енцефалічний бар’єр, що підтвердили отримані результати дослідження спинно-мозкової рідини (коефіцієнт співвідношення концентрації у плазмі крові 0,03). Це допомагає суттєво знизити ризик виникнення побічних ефектів на тлі збереження фармакологічного впливу на ганглії трійчастого нерва та надає можливість застосовувати пероральні форми препарату для усунення нападів мігрені, а ін’єкційну форму — для лікувальної профілактики мігрені. Враховуючи вірогідність досягнення лікувально-профілактичного ефекту впродовж місяця, уброгепант може застосовуватися одночасно з пероральними формами неспецифічних антимігренозних засобів.
Окрему увагу дослідники приділили безпеці застосування препарату. З’ясовано, що внаслідок прямої дії на рецептори CGRP уброгепант не призводить до пошкодження гепатоцитів, на відміну від іншого маломолекулярного антагоніста рецепторів CGRP телкагепантом, основна фармокологічна дія якого опосередкована метаболітами. І хоча в цілому механізм гепатотоксичності залишається до кінця не з’ясованим, застосування уброгепанту визнано безпечним.
Висновки
Таким чином, оглядачі дійшли висновку, що уброгепант є потужним високоселективним маломолекулярним антагоністом рецепторів вазоактивного пептиду з обмеженою здатністю проходження через гематоенцефалічний бар’єр та позитивними клінічними ефектами при мігрені.
- Moore E., Fraley M. E, Bell I.M., Burgey C.S. et al. (2020) Characterization of Ubrogepant: A Potent and Selective Antagonist of the Human Calcitonin Gene‒Related Peptide Receptor. J. Pharmacol. Exper. Therap., 373(1): 160–166. DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.119.261065 (http://jpet.aspetjournals.org/content/373/1/160).
Юлія Жарікова
