Актуальність
В усьому світі терапія тестостероном для жінок досі призначається за відсутності чітко встановлених показань. Однак в останні десятиліття з метою зменшення вираженості різних симптомів клініцисти пропонували пацієнткам застосовувати тестостерон, незважаючи на невизначеність переваг і ризиків цього лікування. Фактично тестостерон призначають «поза інструкцією», а жінки або застосовують препарати для чоловіків зі зміною дозування, або отримують комбіноване лікування. Таким чином, існує переконлива аргументація — створити глобальне узгоджене положення, що базується на доказовому принципі, та інформувати медичних працівників про відомі переваги і можливі ризики застосування терапії тестостероном у жінок. Також необхідно виявити симптоми, ознаки та умови, за яких призначення тестостерону для жінок є виправданим, дослідити межі невизначеності й виявити будь-які потенційно шкідливі практики.
Над розробленням консенсусного рішення та винесенням відповідної заяви працювали експерти Міжнародного товариства з менопаузи (International Menopause Society), Товариства ендокринологів (Endocrine Society), Європейського товариства з менопаузи та андропаузи (European Menopause and Andropause Society), Міжнародного товариства сексопатологів (International Society for Sexual Medicine), Міжнародного товариства з дослідження жіночого здоров’я (International Society for the Study of Women’s Sexual Health), Північноамериканського товариства з менопаузи (North American Menopause Society), Латиноамериканської федерації товариств із клімаксу і менопаузи (Federacion Latinoamericana de Sociedades de Climaterio y Menopausia), Королівського коледжу акушерів і гінекологів (Royal College of Obstetricians and Gynecologists), Міжнародного товариства ендокринологів (International Society of Endocrinology), Австралійського товариства ендокринологів (Endocrine Society of Australia) і Королівського австралійського і Новозеландського коледжу акушерів і гінекологів (Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynecologists).
Визначення рівня тестостерону в сироватці крові, власних андрогенів і жіночої статевої дисфункції
1. Рекомендації з визначення вільного тестостерону в сироватці крові у жінок:
a) Варіанти дії тестостерону: безпосередньо через андрогенний рецептор/негеномний андрогенний механізм, шляхом відновлення до активнішого дигідротестостерону і/або ароматизації до естрадіолу та його метаболітів.
b) Концентрація тестостерону в сироватці крові знижується в репродуктивному віці (рівень ІІВ).
c) Концентрація тестостерону у жінок зберігається на певному рівні до 65 років, але не зрозуміло, чи є він дієвим (рівень ІІВ).
d) Рівень загального тестостерону у сироватці крові може бути визначений з високим ступенем точності й відтворюваності за допомогою рідинної/газової хроматографії і тандемного мас-спектрометричного аналізу (рівень В).
e) Прямі імунологічні аналізи для вимірювання загального і вільного тестостерону вкрай ненадійні для жінок (рівень А).
f) З метою виключення імовірності високих початкових або надфізіологічних концентрацій тестостерону в сироватці крові протягом лікування у клінічній практиці можуть бути доцільними прямі імунологічні тести, якщо недоступні обидва методи: і рідинна/газова хроматографія, і тандемний мас-спектрометричний аналіз (думка експертів).
g) Поточні дослідження з фізіології та клінічних ефектів тестостерону мають бути зосереджені на вимірюванні загального тестостерону як основного біомаркера, а не «вільного» тестостерону в сироватці крові, оскільки відсутні докази того, що останній є активною фракцією тестостерону (думка експертів).
2. Рекомендації щодо визначення терміну «дисфункція статевого потягу у жінок»:
a) Зниження/дисфункція статевого потягу у жінок (hypoactive sexual desire disorder/dysfunction — HSDD) і розлад жіночого статевого збудження (female sexual arousal disorder — FSAD) — це відмінні стани, які різняться як за клінічною картиною, так і за їх реакцією на лікування із застосуванням андрогенів (рівень В).
b) Хоча клінічні прояви HSDD і FSAD перекривають один одного, але вони мають різну етіологію, фактори ризику, особливості перебігу і відповіді на психологічні та фармакологічні втручання (рівень В).
c) Традиційні характеристики захворювання (тобто «вроджене» і «набуте», «загальне» і «ситуаційне») стосовно HSDD та інших жіночих статевих розладів/дисфункцій мають бути збережені й використовувані в подальшій категоризації та стратифікованому підході до лікування.
d) Діагноз HSDD має бути заснований на ретельній клінічній оцінці відповідно до існуючих діагностичних критеріїв, таких як Міжнародна класифікація хвороб 11-го перегляду (думка експертів).
3. Рекомендації стосовно зв’язку між концентрацією власних андрогенів і жіночою статевою функцією:
a) Зв’язок між концентрацією власних андрогенів і статевою функцією у жінок на сьогодні залишається невизначеним, що пояснюється критичною чутливістю існуючих методів дослідження і недостатністю наявних даних.
b) Фізіологія андрогенів, якщо розглянути процеси їх перетворення і врахувати можливість інтракринного метаболізму в різних тканинах організму, являє собою досить складний механізм.
c) Ніяке граничне значення андрогенів у сироватці крові не може бути використане як критерій ідентифікації пацієнток з/без статевих розладів.
Рекомендації застосування системної терапії тестостероном у жінок у постменопаузальний період і в дозах, близьких до фізіологічних (у передменопаузальний період), засновані на доказовому принципі
Для надання будь-яких рекомендацій стосовно системної терапії тестостероном у жінок у передменопаузальний період недостатньо даних.
4. Рекомендації з призначення системної терапії тестостероном у жінок з біологічною чи хірургічною постменопаузою і HSDD без/з одночасним застосуванням естрогенів:
a) Терапія тестостероном у дозах, близьких до фізіологічних (у переменопаузальний період), має сприятливий вплив на статеву функцію у жінок (принаймні один задовільний статевий контакт на місяць) та сприяє підвищенню статевого потягу, збудження, оргазмічної функції, задоволення та сексуального сприйняття, а також знижує рівень невдоволеності статевим життям і прояви статевого дистресу (рівень ІА).
b) Оскільки у більшості учасниць дослідження встановлено діагноз HSDD або генералізований FSAD, результати досліджень і відповідні рекомендації не можна узагальнювати для інших підтипів FSAD, або жінок без статевої дисфункції (думка експертів).
c) Рекомендації 4(а) не стосуються екстемпоральних та ін’єкційних препаратів, гранул або інших лікарських форм, що призводять до надфізіологічного зростання рівня тестостерону в крові (думка експертів).
5. Рекомендації, що стосуються впливу терапії тестостероном на самопочуття, настрій та когнітивну функцію жінок у постменопаузальний період:
a) Для визначення впливу тестостерону на покращення когнітивної функції або гальмування її зниження у жінок у постменопаузальний період недостатньо даних.
b) Наявні дані свідчать про відсутність впливу терапії тестостероном на загальний стан самопочуття (рівень ІА).
c) Тестостерон може сприяти покращенню самопочуття у жінок у постменопаузальний період, але дані недостатньо переконливі (рівень ІВ).
d) Наявні дані не свідчать про вплив тестостерону на пригнічений стан пацієнтів (рівень ІВ).
6. Рекомендації стосовно впливу тестостерону на скелетні м’язи:
a) Серед досліджень впливу терапії тестостероном на стан опорно-рухового апарату не було жодного з достатньою кількістю учасників і жодне не було присвячене питанню остеопорозу. Крім того, всі жінки-учасниці додатково отримували естрогени.
b) Отримані в дослідженнях дані не підтверджують ніякої дії тестостерону на мінеральну щільність кісткової тканини хребта, стегна в цілому і шийки стегнової кістки зокрема за 12-місячний період спостережень (рівень ІА).
c) Не спостерігалося статистично значимого ефекту від застосування тестостерону в фізіологічних дозах на загальний жир, м’язові силу і масу м’язів (рівень ІА).
d) Існує потреба в подальших дослідженнях впливу тестостерону на м’язову і кісткову системи (думка експертів).
7. Рекомендації стосовно можливих побічних андрогенних ефектів терапії із застосуванням тестостерону у жінок:
a) Системна терапія тестостероном у фізіологічних дозах в окремих жінок у постменопаузальний період пов’язана з появою вугрів, незначним збільшенням росту волосся на тілі/обличчі, але не пов’язана з алопецією, кліторомегалією або змінами голосу (рівень ІА).
8. Рекомендації стосовно терапії тестостероном при серцево-судинних захворюваннях:
a) Пероральна терапія тестостероном пов’язана з несприятливим ліпідним профілем і негативним впливом на рівень холестерину ліпопротеїнів низької та високої щільності, але не може бути рекомендована при серцево-судинних захворюваннях (рівень ІА).
b) Непероральна (трансдермальна, ін’єкційна) терапія тестостероном у фізіологічних дозах у жінок у передменопаузальний період не має статистично значущих побічних ефектів щодо ліпідного профілю в короткостроковій перспективі (рівень ІА).
c) Терапія тестостероном не пов’язана з підвищенням артеріального тиску, рівня глюкози в крові та глікогемоглобіну (рівень ІА).
d) Під час терапії тестостероном у жінок спостерігалася незначна тенденція до підвищення ризику тромбозу глибоких вен, однак не слід виключати одночасну ймовірність впливу терапії естрогенами (рівень ІА).
e) Обмежена кількість досліджень унеможливлює оцінку впливу терапії тестостероном на інфаркт міокарда і смертність.
f) Рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) терапії тестостероном виключали жінок з високим рівнем ризику кардіометаболічних захворювань, але більшість з них включали учасниць з поєднаною терапію естрогенами та були короткотривалими. Отже, рекомендації стосовно терапії тестостероном у фізіологічних дозах у жінок у постменопаузальний період не можуть поширюватися на інші групи ризику серед населення або довготривалу терапію.
9. Рекомендації стосовно терапії тестостероном і здоров’я молочної залози:
a) Терапія тестостероном не впливає на зміну контрастності тканин молочної залози при мамографії (рівень ІА).
b) Наявні дані свідчать про те, що короткочасна трасдермальна терапія тестостероном не впливає на ризик раку молочної залози (рівень ІА).
c) Для оцінки довгострокового впливу терапії тестостероном на рак молочної залози наявних даних РКД недостатньо.
d) Відсутні дані, що свідчать про можливість застосування терапії тестостероном з метою протидії розвитку раку молочної залози.
e) Жінки з попереднім діагнозом раку молочної залози були виключені з РКД з HSDD. З великою обережністю необхідно застосовувати терапію тестостероном у жінок із гормоночутливим раком молочної залози (думка експертів).
10. Рекомендації щодо можливих серйозних побічних ефектів призначення терапії тестостероном:
a) Терапія тестостероном у дозах, близьких до фізіологічних у жінок у постменопаузальний період, не пов’язана із серйозними побічними ефектами (рівень ІА).
b) Оскільки РКД виключають учасників з високим ризиком кардіометаболічних захворювань, а більшість із тих, які залишаються, отримують одночасно терапію естрогенами, рекомендація 10(а) не може бути поширена на інші групи ризику серед населення (думка експертів).
c) Дані про безпеку тестостерону у фізіологічних дозах недоступні через 24 міс після припинення терапії (рівень ІА).
Ведення пацієнток у постменопаузальний період
11. Рекомендації стосовно цілісної оцінки жіночої статевої дисфункції (female sexual dysfunction — FSD) до початку терапії тестостероном:
a) FSD, включно з HSDD і FSAD і розладом оргазмічної функції, мають складну етіологію, наприклад біопсихосоціальні фактори, такі як нейроендокринний дисбаланс, незадовільний фізичний стан організму, міжособистісні проблеми, психологічні розлади, репресивний вплив релігійних і культурних цінностей (рівень С).
b) Лікування має враховувати вищенаведену біопсихосоціальну модель і включати фармакологічні засоби (гормональну терапію та інші препарати), психотерапію та комбіноване лікування, яке поєднує обидва зазначені методи (рівень В).
12. Рекомендації стосовно сучасного підходу до терапії тестостероном у жінок у постменопаузальний період:
a) Єдиним доказово обґрунтованим приводом призначення терапії тестостероном у жінок у постменопаузальний період є діагноз HSDD, встановлений після формальної біопсихосоціальної оцінки (рівень ІА).
b) Існує потреба в наданні та схваленні методів лікування жінок тестостероном, розроблених з метою апроксимації його фізіологічної концентрації в передменопаузальний період (думка експертів).
c) З метою підтримання рівня тестостерону у фізіологічному діапазоні та за відсутності схваленого для жінок препарату доцільно натомість призначати тестостерон, схвалений для чоловіків (думка експертів).
d) За відсутності дозволеного до застосування препарату індивідуальна замісна терапія не може бути рекомендована при лікуванні жінок із HSDD, оскільки відсутні докази її безпеки та ефективності (думка експертів).
e) Застосування будь-якого препарату, включно з гранулами та ін’єкціями, які можуть призвести до надфізіологічного підвищення рівня тестостерону, не рекомендоване (думка експертів).
f) Перед початком дослідження терапії тестостероном його рівень у пацієнта потрібно вимірювати до початку і повторно за 3–6 тиж від початку лікування (рівень ІІА, С).
g) Необхідно здійснювати постійний моніторинг за реакцією пацієнтів на лікування та виявляти ознаки надлишку андрогенів, вимірювати рівень загального тестостерону в сироватці крові кожні 6 міс з метою запобігання призначенню надмірної фармакотерапії (думка експертів).
h) Якщо протягом 6 міс не спостерігається позитивного ефекту, подальше лікування слід припинити (рівень ІВ, С).
13. Рекомендації стосовно інших андрогенних препаратів:
a) Системний дегідроепіандростерон не пов’язаний зі значним покращенням лібідо чи статевої функції у жінок у постменопаузальний період з нормальною функцією надниркових залоз і не може бути рекомендований для жінок з HSDD (рівень ІА, А).
b) За відсутності вульвовагінальної атрофії дегідроепіандростерон не тестували, і відповідно його не можна рекомендувати для лікування жінок з HSDD (думка експерта).
Висновки
Група міжнародних експертів дійшли висновку, що єдиними доказово обґрунтованим показанням до терапії тестостероном у жінок є встановлений діагноз HSDD. Наявні дані досліджень підтверджують помірний рівень терапевтичної ефективності цього лікування.
Наголошується, що діагноз HSDD має включати повну клінічну оцінку, а інші фактори, що спричиняють розвиток FSD, мають бути виявлені й усунуті до початку терапії тестостероном.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Davis S.R., Baber R., Panay N. et al. (2019) Global Consensus Position Statement on the Use of Testosterone Therapy for Women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 104(10): 4660–4666.
Олександр Гузій
