Гіперглікемія та онкогенез
Пошук відповіді на запитання про причини того, чому серед осіб з цукровим діабетом 1-го чи 2-го типу відзначають підвищену схильність до розвитку окремих видів онкологічних процесів, триває десятиліттями. У нещодавно проведеному дослідженні, висновки якого були представлені на Національному з’їзді Американського хімічного товариства (American Chemical Society) 25–29 серпня 2019 р. в Сан-Дієго, США, отримано можливі пояснення подібних коморбідних взаємодій. Зокрема, встановлено, що гіперглікемічні стани супроводжуються інтенсифікацією пошкоджень ДНК поряд із вираженою дестабілізацією геному, що суттєво підвищує ризик розвитку онкологічного процесу.
Коментуючи головні передумови проведеної роботи, професор Джон Терміні (John Termini), керівник відділення молекулярної медицини Комплексного онкологічного центру «Місто надії» (City of Hope Comprehensive Cancer Center), Каліфорнія, США, зазначив, що про підвищений ризик розвитку онкологічних захворювань у пацієнтів із цукровим діабетом було відомо давно. Раніше вважалося, що високий рівень онкологічних процесів серед осіб із гіперглікемією пов’язаний із гормональною дизрегуляцією. Поряд із контролем рівня глюкози крові інсулін здатний стимулювати клітинний ріст, що сприяє онкогенезу. Крім того, більшість пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу мають надмірну масу тіла, що зумовлює активний синтез адипокінів, надлишок яких в організмі спричиняє прозапальні зміни, пов’язані з онкогенезом.
Фактор транскрипції HIF1α та сигнальний протеїн mTORC1 в репарації ДНК
У представленому дослідженні вчені розширили погляд на можливі передумови розвитку онкологічного процесу у цих пацієнтів, не обмежуючись концепцією гормональної дизрегуляції. Основною ідеєю нової роботи став пошук відповіді на запитання про значущість впливу підвищеного рівня глюкози крові при цукровому діабеті на інтенсифікацію пошкоджень ДНК, дестабілізацію геному та активацію онкогенного росту. Спираючись на це, вчені відстежували певний тип пошкоджень у вигляді хімічно модифікованих основ ДНК, відомих як аддукти — комплекси молекули цитотоксиканта з пуриновими чи піримідиновими основами нуклеїнових кислот молекули ДНК. Скринінг зазначених сполук проводили в культурах тканин in vitro та при дослідженні стану лабораторних гризунів із модельованим цукровим діабетом.
Так, було ідентифіковано ДНК-аддукт — N2-(1-карбоксіетил)-2′-дезоксигуанозин (CEdG). Ця сполука виявлялася частіше у тварин із модельованим захворюванням порівняно з контрольною групою гризунів та клітинами незмінених тканин. Більше того, доведено вплив підвищеного рівня глюкози на процеси її фіксації клітинами. Оцінюючи попередні результати, професор Д. Терміні зазначив, що вплив гіперглікемії індукує як формування аддуктів ДНК, так і пригнічення репаративних процесів останньої, що у поєднанні може провокувати дестабілізацію генома, ініціюючи пухлинний ріст. Наступний етап роботи передбачав клінічне дослідження, в якому проводили оцінку рівня CEdG та його РНК-аналога CEG у осіб із цукровим діабетом 2-го типу. Результати клінічного дослідження були зіставними з висновками доклінічного експерименту: рівні CEdG та CEG були достовірно вищими у пацієнтів із цукровим діабетом порівняно зі здоровими особами контрольної групи.
Крім того, автори зосередили увагу на пошуку молекулярних причин, що зумовлюють зміни належної клітинної фіксації аддуктів. Так, ідентифіковано два протеїни, які, ймовірно, беруть участь у зазначеному процесі: фактор транскрипції HIF1α та сигнальний протеїн mTORC1 виявляли нижчу активність у пацієнтів із цукровим діабетом. Раніше було відомо, що HIF1α активує експресію декількох генів, що беруть участь у процесах відновлення. У проведеному дослідженні встановлено позитивний вплив на процеси репарації ДНК та мінімізацію наслідків її пошкодження при стабілізації HIF1α у середовищі з високим вмістом глюкози. При цьому mTORC1 фактично контролює активність HIF1α, тому стимуляція mTORC1 закономірно активує HIF1α.
Висновки та клінічні перспективи
Підсумовуючи результати проведеної роботи, доповідачі зазначили, що на сьогодні розроблено декілька активних сполук, які зумовлюють стимулювальний вплив на протеїни HIF1α чи mTORC1. Перспективи подальших досліджень автори вбачають у вивченні онкопротекторних властивостей подібних лікарських засобів на моделях цукрового діабету у тварин. Від результатів доклінічних експериментів буде залежати можливість планування аналогічних клінічних досліджень. Зокрема, вчені розглядають можливість тестування комплексного застосування метформіну гідрохлориду у поєднанні з лікарськими засобами, які специфічно стабілізують HIF1α чи посилюють передачу сигналів mTORC1 у тварин із модельованим цукровим діабетом. Водночас в обговоренні висновків дослідження професор Д. Терміні погодився з тим, що найбільш виправданим та простим напрямом профілактики онкогенезу у пацієнтів із цукровим діабетом є оптимізація контролю рівня глюкози крові.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- American Chemical Society (2019) How diabetes can increase cancer risk: DNA damaged by high blood sugar. ScienceDaily, Aug. 25.
Наталія Савельєва-Кулик
