Актуальність
Цукровий діабет 1-го типу на сьогодні розглядається як автоімунне захворювання, в основі якого лежить порушення здатності β-клітин підшлункової залози продукувати інсулін, що призводить до розвитку метаболічних порушень на тлі нездатності засвоювати глюкозу клітинами організму. Здатність β-клітин підшлункової залози контролювати рівень глюкози в крові вперше була з’ясована понад 150 років тому, а сам інсулін відкрито на початку минулого століття. Тоді ж розпочалося і його клінічне застосування. Відтоді і до сьогодні застосування інсуліну є основним методом лікування цукрового діабету 1-го типу, а захворювання із невиліковної хвороби перетворилося у хронічний довго керований стан. Синтез нових видів інсулінів із застосуванням генно-інженерних технологій дозволив значно зменшити кількість ускладнень при їх тривалому використанні, а контроль рівня глікемії став більш керованим та фізіологічним. Однак категорія хворих зі злоякісним перебігом захворювання та погано керованим рівнем глікемії становить основну проблему, яка потребує вирішення. Стандартом лікування цукрового діабету 1-го типу зі злоякісним перебігом та погано контрольованим рівнем глюкози в крові є трансплантація підшлункової залози або такої ж ваги метод трансплантації β-клітин підшлункової залози. Однак пересадка підшлункової залози — крок вимушений і супроводжується безліччю ускладнень, до якого у більшості випадків лікарі та хворі ставляться упереджено. А трансплантація β-клітин підшлункової залози хоча і довела свою високу ефективність після певного ренесансу на початку XXI століття, потребує більш масштабного наукового обґрунтування (Jin S.M., Kim K.W., 2017).
Використання із цією метою інсулінової помпи мало б стати певною альтернативою багаторазового підшкірного введення інсуліну. Однак брак досліджень та недосконалість технології на сьогодні не дозволяє їх широкого застосування (Deeb A. et al., 2019). Водночас бурхливий розвиток біотехнологічних методик дозволяє по-новому підійти до вирішення проблеми лікування цукрового діабету. Поновлений інтерес до застосування клітинної технології для контролю глікемії став на часі, особливо якщо взяти до уваги розвиток біоінженерних технологій. Розроблений та впроваджений в клінічну практику метод трансплантації суміші β-клітин підшлункової залози із довготривалим їх функціонуванням і відомий як едмонтонський протокол створив умови для широкого застосування методики. Отримані результати підтвердили високу ефективність лікування: впродовж року лише 8% оперованих потребували введення інсуліну, а розроблена технологія давала в руки практичного лікаря метод гарантованої трансплантації клітин хворому на цукровий діабет (Shapiro A.M. et al., 2000).
Трохи історичної хронології
- 150 р. — лікар-грек Аратеус вперше описав клінічну картину цукрового діабету і дав йому назву, яку використовують і сьогодні;
- 1776 р. — Метью Добсон вперше довів наявність цукру в сечі у хворих на цукровий діабет;
- 1850 р. — Клод Бернар з’ясував певні патогенетичні процеси розвитку захворювання та визначив роль глікогену печінки для розвитку захворювання;
- 1869 р. — студент медик Пол Лангерганс відкрив невідому групу клітин підшлункової залози, які мали окреме розташування, і згодом отримали назву свого першовідкривача;
- 1882 р. — Оскар Мінковський та Йозеф фон Мерінг остаточно довели зв’язок підшлункової залози із розвитком цукрового діабету;
- 1922 р. — Чарльз Бест та Фредерік Бентінг виділили інсулін із підшлункової залози;
- 1960 р. — Клаас Хелестрем запропонував методику виділення та накопичення β-клітин острівцевої зони для подальшого біологічного вивчення та розділення підшлункової залози на ендокринну та екзокринну частини;
- 1965 р. — Станіслав Москалевський запровадив метод ферментативного виділення β-клітин із застосуванням колагенази, що дало змогу отримувати велику кількість матеріалу зі значно меншими технічними труднощами;
- 1972 р. — Пол Лейсі розробив технологію двофазного виділення та очищення β-клітин острівців Лангерганса; отримані острівцеві клітини вперше вдало було застосовано в експерименті для контролю гіперглікемії у щурів;
- 1973 р. — експериментально доведено, що ідеальним місцем для збереження фізіологічної функції імплантованих острівцевих β-клітин підшлункової залози є ворітна вена. Ця методика до сьогодні розглядається як найбільш безпечна та ефективна;
- 2000 р. – Джеймс Шапіро (Університет Альберти, Едмонтон, Канада) повідомив про розроблений метод, який сприяє довготривалому виживанню пересаджених клітин підшлункової залози та забезпечує контроль глікемії у хворих на тяжкий цукровий діабет 1-го типу.
Остання дата стала поворотним пунктом відновлення зацікавлення до продовження роботи у напрямку покращення результатів застосування клітинної трансплантації підшлункової залози для лікування хворих на цукровий діабет 1-го типу. Метод отримав назву «едмонтонський протокол», а методика забору, селекції та трансплантації клітинного матеріалу у різних модифікаціях стала основою лікувального напрямку.
Період після запровадження едмонтонського протоколу
Саме завдяки зусиллям едмонтонської групи дослідників вдалося поставити і вирішити низку принципових питань, які стояли на заваді довготривалому функціонуванню імплантованих клітин підшлункової залози:
- імплантація клітинного матеріалу передбачала його достатню кількість для першої процедури; клітинний матеріал отримували від різних донорів, а клітини мали бути життєздатними;
- культуру клітин зберігали в середовищі розчину людського альбуміну на відміну від попередніх методик, де використовували сироватку тварин у якості середовища зберігання;
- імуносупресивна терапія передбачала застосування сиролімусу або такролімусу замість глюкокортикоїдів для пригнічення продукції інтерлейкіну 2 (IL-2) або моноклональних антитіл до IL-2 та відмову від призначення у якості імуносупресора.
Введення в практику едмонтонського протоколу дозволило повторити отриманий результат в багатьох центрах, а функціонування трансплантованого матеріалу відмічалося у 58% пацієнтів і не потребувало введення інсуліну впродовж року.
Довгострокова відсутність необхідності застосовувати ендогенний інсулін хоча і виявилася нижчою за таку при трансплантації підшлункової залози, все ж демонструвала надійне функціонування трансплантованих клітин острівцевої частини залози у 25–50% хворих на тяжкий цукровий діабет. При цьому рівень глікованого гемоглобіну не перевищував 7,0% впродовж 5 років спостереження (Ryan E.A. et al., 2005). Необхідно також зауважити, що ефективність значно підвищувалася, досягаючи 70% за відсутності потреби у додатковому призначенні інсуліну впродовж 5 років спостереження, у разі одночасної трансплантації нирки або тяжкого перебігу хронічного панкреатиту (Lablanche S. et al., 2015). В аспекті доцільності та ефективності отримані результати вселяють оптимізм з приводу більш широкого застосування методу трансплантації острівцевих клітин підшлункової залози для лікування цукрового діабету 1-го типу.
Нагальні питання, які потребують вирішення, та перспективи трансплантації острівцевих клітин
Однак є певні питання, які суттєво впливають на ступінь ефективності та довготривале післятрансплантаційне функціонування пересаджених клітин. Перш за все це стосується якості очищення отриманого алогенного матеріалу та його концентрації у культурі, яка вводиться у ворітну вену під час процедури. На сьогодні методика очищення отриманого клітинного матеріалу добре розроблена. При цьому концентрація клітин у суспензії має бути на рівні 5000/мл. Що, в свою чергу, зумовлено об’ємом безпечного введення у ворітну вену, який не має перевищувати 15 мл. Перевищення цього об’єму може спричиняти її тромбоз із відповідними негативними наслідками. Таким чином, первинна суспензія тканинного матеріалу підшлункової залози має містити не менше 20 000 клітин/мл для остаточного очищення клітинного матеріалу. Така методика суттєво покращила результати трансплантації. Саме за таким протоколом, розробленим Клінічним консорціумом з трансплантації острівцевих клітин (CITC), який функціонує в межах Північної Америки і започаткований декількома організаціями Сполучених Штатів Америки — Національним інститутом здоров’я (NIH), Національним інститутом діабету, захворювань органів травлення та нирок (NIDDK) та Національним інститутом алергології та інфекційних захворювань (NIAID), — вдалося добитися суттєвого прогресу. На сьогодні він має всесвітнє поширення та суттєво впливає на розроблення та вдосконалення методики трансплантації острівцевих клітин.
Серед нагальних проблем, які чекають свого остаточного вирішення, — отримання від Управління санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США (Food and Drug Administration — FDA) дозволу на широке клінічне застосування трансплантації острівцевих клітин для лікування цукрового діабету 1-го типу різних клінічних стадій, впровадження методики ксенотрансплантації острівцевих клітин після генно-інженерної модифікації та клінічне впровадження методики інкапсуляції острівцевих клітин. Саме із цією методикою пов’язують суттєве зменшення впливу імунної системи організму на ризик відторгнення пересаджених клітин (Cooper D.K. et al., 2016).
Короткий підсумок
Суттєвий інтерес останнім часом до трансплантології пов’язаний перш за все зі значними успіхами у довготривалому функціонуванні пересаджених органів та якістю життя реципієнтів. Тканинна трансплантація як галузь трансплантології демонструє не менші клінічні досягнення. Не залишилася поза увагою проблема лікування цукрового діабету.
Відновлена методика трансплантації острівцевих клітин для лікування цукрового діабету 1-го типу із запровадженням едмонтонського протоколу дозволила на якісно новій методологічній базі радикально змінити підхід до лікування.
Запропонована методика застосування великої дози клітинного матеріалу для трансплантації від декількох донорів та імуносупресії без застосування стероїдів дозволила радикально збільшити тривалість функціонування трансплантату клітин.
На сьогодні алотрансплантація острівців визнана у всьому світі потужною клінічною терапією цукрового діабету 1-го типу, яка розвивається і має всі підстави для широкого клінічного застосування, незважаючи на деякі складнощі із її остаточним визнанням FDA.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
>Олександр Осадчий
