Терапевтичні стратегії та контроль глікемії
Відомо, що нині у всьому світі більше 400 млн осіб хворіють на цукровий діабет. Лікування цукрового діабету 1-го типу та прогресуючого цукрового діабету 2-го типу — це численні щоденні ін’єкції або безперервна інфузія екзогенного інсуліну. Однак реалізація переваг терапії інсуліном не завжди можлива, зважаючи на ризик розвитку гіпоглікемії, зумовленої передозуванням препарату, що може призвести до судомного синдрому, коми та летальних наслідків. З огляду на це, численні дослідження зосереджені на вивченні можливостей розробки інтелектуальних систем доставки інсуліну, які дозволяють імітувати глюкозозалежну динамічну секрецію β-клітинами, тим самим нівелюючи гіперглікемію та знижуючи ризик інсулінової гіпоглікемії, пов’язаної з помилковим розрахунком дозування екзогенного інсуліну. У вказаному ракурсі інтенсивно вивчаються хімічно керовані штучні замкнені системи доставки інсуліну на основі фенілборонової кислоти, глюкозозв’язуючого протеїну та глюкозооксидази. Однак до цього часу стратегії точного контролю та регуляції рівня глюкози крові у поєднанні з низьким ризиком гіпоглікемії залишаються недостатньо вивченими.
У новому дослідженні колективом науковців Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі (University of California, Los Angeles), США, було запропоновано модифіковану модель інсуліну на основі простого кон’югування інсуліну зі зворотним інгібітором переносника глюкози (Glut). Результати роботи представлені в статті, опублікованій в журналі «Proceedings of the National Academy of Sciences» 16 травня 2019 р.
Трансмембранний протеїн Glut
Відомо, що Glut належить до родини трансмембранних протеїнів, що полегшують транспорт глюкози через плазматичні мембрани. Водночас різноманітні сполуки здатні конкурентно блокувати глюкозотранспортну активність Glut. За умови присутності інгібітора Glut аналог інсуліну здатен формувати зворотний та динамічний зв’язок із Glut клітинних мембран. При цьому ступінь зв’язку буде модулюватися залежно від концентрації глюкози, що формує чутливість молекули інсуліну до глюкози. Після введення шляхом підшкірної ін’єкції розроблений аналог інсуліну зв’язується з рецепторами інсуліну, а також ендогенним Glut, створюючи в такий спосіб генерований in situ резервуар комплексу на основі аналога інсуліну та Glut. Після підвищення рівня глюкози, наприклад на фоні прийому чергової порції їжі, відбувається дисоціація комплексу, що включає аналог інсуліну та Glut. Зазначене зумовлює вивільнення Glut на плазматичних мембранах та сполуки аналогу інсуліну в інтерстиціальний простір та плазму крові.
У подальшому вільний аналог інсуліну може формувати зв’язок із рецепторами інсуліну, викликаючи транслокацію Glut4 на клітинні мембрани і покращуючи кліренс глюкози відносно м’язової та жирової тканин. Тим часом Glut, який був раніше недоступний для глюкози як частина комплексу аналога інсуліну з протеїном Glut, здатний підвищувати кліренс глюкози в крові. Однак у надлишкових дозах аналог інсуліну індукує надекспресію Glut на плазматичних мембранах, згодом викликаючи поглинання глюкози клітинами, що потенційно може сприяти розвитку гіпоглікемії. Однак утворення глюкозочутливих комплексів на основі аналога інсуліну та протеїну Glut здатне пригнічувати ефективність глюкозотранспортної функції Glut, певною мірою нівелюючи ризики гіпоглікемії.
Перспективи клінічного застосування
Таким чином, в доклінічних експериментах на лабораторних тваринах з модельованим цукровим діабетом 1-го типу дослідниками було продемонстровано здатність вищевказаного інсулінового кон’югата регулювати рівень глюкози крові в межах фізіологічного діапазону, одночасно знижуючи ризик розвитку гіпоглікемічного стану. Наразі окреслена модель лікування проходить оцінювання з метою проведення подальших клінічних випробувань і в разу успіху — імплементації в стратегії щоденної терапії реальних пацієнтів з цукровим діабетом.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Wang J., Yu J., Zhang Y. et al. (2019) Glucose transporter inhibitor-conjugated insulin mitigates hypoglycemia. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., May 16. DOI: 10.1073/pnas.1901967116.
Наталія Савельєва-Кулик
