Патоморфология демиелинизирующих состояний
Демиелинизация аксонов является основной патогенетической чертой рассеянного склероза и заболеваний группы наследственных лейкодистрофий. Источником формирования миелиновых структур являются зрелые олигодендроциты, развивающиеся в результате дифференцировки клеток-предшественников, присутствующих как на ранних этапах онтогенеза, так и в тканях центральной нервной системы взрослых. Установлено, что при рассеянном склерозе отмечаются нарушения на последнем критическом этапе дифференцировки указанных клеток, о чем свидетельствует наличие предшественников олигодендроцитов в очагах демиелинизации. Все это определяет необходимость разработки терапии, которая бы позволила стимулировать полноценную эндогенную дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов и активировать процессы ремиелинизации очагов повреждения при рассеянном склерозе.
Один из подходов в данной области исследований, сконцентрированной на активации дифференцировки предшественников олигодендроцитов, основан на использовании физиологических эффектов гормонов щитовидной железы в тканях центральной нервной системы. Действительно, активная форма тиреоидного гормона — 3,5,3′-трийодтиронин — как правило, применяется в качестве контрольного маркера при скрининге характера дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов и, как было продемонстрировано на моделях демиелинизирующих состояний у животных, активирует репарацию миелина. Тем не менее клинически тиреоидные гормоны с подобной целью не применяются, учитывая их негативное системное влияние в высоких дозах на состояние сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата. Таки образом, указанные особенности ограничивают потенциал их терапевтического применения в качестве посредников ремиелинизации.
Тиромиметики в процессах миелинизации
Агонисты тиреоидных гормонов, или тиромиметики, представляют собой класс соединений, которые имитируют связывание трийодтиронина с рецептором тиреоидных гормонов. Примером подобных соединений может служить соединение с тиромиметическими свойствами собетиром, ранее прошедший клинические исследования, лишенный побочных эффектов, связанных с развитием гипертиреоза, и уникальный среди тиромиметиков благодаря своей способности преодолевать гематоэнцефалический барьер и достигать тканей головного мозга при системном введении. В серии клинических исследований показано, что данное биоактивное соединение потенцирует действие тиреоидных гормонов в процессе развития структур головного мозга, а также модулирует экспрессию липидных биомаркеров в модели Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Безопасность клинического применения указанного тиромиметика по сравнению с тиреоидными гормонами определяется сочетанием дифференцированного биораспределения в тканях и специфичностью к β-рецепторам тиреоидных гормонов. На этом основании высказано предположение, что соединение, по-видимому, обладает свойствами и терапевтическим индексом, необходимыми для стимуляции процессов ремиелинизации на основе физиологического механизма влияния тиреоидных гормонов.
В новом исследовании, проведенном учеными сотрудниками Орегонского университета науки и здоровья (Oregon Health and Science University), США, представлена модификация указанного тиромиметика — Sob-AM2. В серии экспериментов продемонстрированы свойства данного соединения преодолевать гематоэнцефалический барьер наряду с десятикратным увеличением биодоступности действующего вещества. Статья по материалам работы опубликована в издании «JCI Insight» 18 апреля 2019 г.
Дизайн исследования и экспериментальные результаты
В ходе исследования авторами проведена сравнительная оценка эффектов влияния тиреоидных гормонов на различных моделях патологических состояний, обусловленных демиелинизацией. В частности, наблюдая на модели клеточных культур in vitro процессы дифференцировки олигодендроцитов из клеточных предшественников, а также демиелинизацию вследствие действия глиотоксинов in vivо, ученым удалось продемонстрировать, что Sob-AM2 имитирует эффекты трийодтиронина, способствуя, таким образом, дифференцировке предшественников олигодендроцитов и репарации участков демиелинизации в условиях непродолжительного моделированного патологического процесса. В дальнейшем в эксперименте на лабораторных животных исследователи моделировали хроническое демиелинизирующее состояние, при котором делеция транскрипционного фактора регуляции процесса миелинизации Myrf приводила к формированию обширных очагов демиелинизации в центральной нервной системе в течение 10–12 нед с последующим частичным восстановлением миелинизации.
На основании наблюдений было установлено, что в данной генетической модели тиромиметическое действие модифицированного Sob-AM2 способствовало процессам ремиелинизации в тканях головного и спинного мозга, коррелируя со значимым улучшением неврологических клинических симптомов, развивающихся при демиелинизации нервных структур. Кроме того, было показано, что длительное системное введение трийодтиронина при данной модели состояния недопустимо, учитывая развивающееся при этом ингибирование пролиферации клеток-предшественников олигодендроцитов, что подчеркивает необходимость селективного тиромиметического влияния.
В обсуждении результатов работы авторы акцентировали внимание на том, что проведенное исследование предоставляет модель для оценки проремиелинизирующей терапии, которая отличается значимыми преимуществами по сравнению с ранее разработанными аналогами и подтверждает важность клинической разработки селективных тиромиметиков для лечения пациентов с рассеянным склерозом.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Hartley M.D., Banerji T., Tagge I.J. et al. (2019) Myelin repair stimulated by CNS-selective thyroid hormone action. JCI Insight, Apr. 18. DOI: 10.1172/jci.insight.126329.
Наталья Савельева-Кулик
