Молекулярные аспекты углеводно-жирового обмена
Согласно новому исследованию, результаты которого были опубликованы в издании «British Journal of Pharmacology» 30 марта 2019 г., молекулярное соединение EPB-53 может стать новым фармакологическим посредником в терапии сахарного диабета 2-го типа, а также неалкогольного жирового гепатоза печени. Ранее была описана роль фактора роста фибробластов 21 (FGF21) в качестве терапевтического агента в лечении сахарного диабета 2-го типа, учитывая его значимость в регуляции углеводного и жирового обмена. Это послужило основой для разработки аналогов FGF21 пролонгированного действия. Тем не менее подобные соединения имели отдельные ограничения, включая необходимость парентерального подкожного введения, а также пролонгированный фармакодинамический эффект по сравнению с нативным FGF21, который, в свою очередь, может определять развитие ряда побочных эффектов: деструктивные изменения костной ткани, повышение частоты сердечных сокращений, артериального давления и др.
В предыдущих работах исследователи кафедры фармакологии, токсикологии и терапевтической химии Барселонского университета (Department of Pharmacology, Toxicology and Therapeutic Chemistry, University of Barcelona), Испания, продемонстрировали, что внутрибрюшинное введение геморегулируемого фактора трансляции 2α (eIF2α) — активатора киназы HRI — повышает уровни FGF21 в печени и общем кровотоке. В новой работе авторы сосредоточили внимание на изучении влияния перорального введения нового активатора киназы HRI EPB-53 при нарушениях толерантности к глюкозе, индуцированных рационом с повышенным содержанием жиров, стеатозе печени и гипертриглицеридемии по сравнению с назначением метформина.
Активатор киназы HRI EPB-53 и метформин: сравнительная оценка эффективности
В экспериментальном исследовании на лабораторных животных показано, что введение соединения EPB-53 в течение 2 нед мышам, получавшим рацион, обогащенный жирами, на протяжении предшествовавших 10 нед, способствовало уменьшению прироста массы тела, улучшало толерантность к глюкозе и предотвращало развитие стеатоза печени и гипертриглицеридемии. Наряду с этим установлено, что назначение метформина при равных условиях лишь улучшало толерантность животных к глюкозе. Кроме того, получены убедительные доказательства того, что введение EPB-53, подобно документированным ранее терапевтическим эффектам FGF21, способствовало снижению липогенеза как в культивируемых гепатоцитах человека in vitro, так и в тканях печени лабораторных мышей, получавших обогащенный жирами рацион питания. В то же время в серии параллельных экспериментов авторы продемонстрировали, что введение EPB-53 животным с генетически деактивированным FGF21 было неэффективным, подтверждая зависимость терапевтического влияния EPB-53 от FGF21.
Таким образом, согласно результатам доклинического исследования показано, что уровни FGF21 в печени и плазме крови могут повышаться при пероральном введении молекулы EPB-53. Руководитель экспериментального проекта профессор Барселонского университета Мануэль Васкес-Каррера (Manuel Vázquez‐Carrera) акцентировал внимание на том, что наблюдаемые эффекты обусловлены тесными функциональными взаимосвязями между изучаемыми факторами. Так, EPB-53 прямо активирует киназу HRI eIF2α, что, в свою очередь, стимулирует транскрипцию FGF21 — фактора, модулирующего толерантность к глюкозе и предотвращающего развитие жировой дегенерации гепатоцитов.
Выводы и клинические перспективы
В целом авторы проведенного исследования пришли к заключению, что пероральное введение активаторов киназы HRI является многообещающей стратегией терапии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и неалкогольным жировым гепатозом, позволяющей модулировать функциональную активность FGF21 — значимого посредника в метаболизме жиров и углеводов. В настоящее время исследователи сосредоточены на поиске возможностей разработки новых активаторов киназы HRI с улучшенными фармакокинетическими характеристиками.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Zarei M., Pujol E., Quesada‐López T. et al. (2019) Oral administration of a new HRI activator as a new strategy to improve High‐Fat‐Diet‐induced glucose intolerance, hepatic steatosis and hypertriglyceridemia through FGF21. Br. J. Pharmacol., Mar. 30. DOI: 10.1111/bph.14678.
Наталья Савельева-Кулик
