Коморбидные состояния и протеин FKBP51
Явление коморбидности предполагает наличие взаимосвязи нескольких состояний на патогенетическом уровне. В недавних исследованиях установлено, что молекулярным звеном, объединяющим развитие клинической депрессии, хронического болевого синдрома и избыточной массы тела, выступает FK506-связывающий протеин 51 (FKBP51). До настоящего времени возможности ингибирования функциональности данного протеина были затруднены поиском специфического точно направленного метода, позволяющего избежать негативного влияния на сходные белки. В докладе, представленном на заседании Американского химического сообщества (American Chemical Society) 31 марта — 4 апреля 2019 г., руководители исследовательской группы Технического университета Дармштадта (Technical University of Darmstadt), Германия, сообщили об экспериментальной разработке высокоселективного соединения, позволяющего эффективно блокировать протеин FKBP51, снимая хроническую боль и оказывая положительное влияние на аффективные характеристики у животных с индуцированными диетой изменениями массы тела. Кроме того, были показаны возможности применения данного соединения в терапии зависимых состояний и онкологических заболеваний головного мозга.
Руководитель исследовательского проекта доктор философии Феликс Хауш (Felix Hausch) объяснил, что протеин FKBP51 играет важную роль в патогенезе ряда заболеваний — клинической депрессии, сахарного диабета, ожирения, а также хронического болевого синдрома. «Разработанный нами первый высокоэффективный, высокоселективный ингибитор FKBP51, названный SAFit2, в настоящее время тестируется на лабораторных животных с соответствующими моделированными состояниями. Однако первые задокументированные результаты позволяют предположить, что метод ингибирования FKBP51 действительно может стать новым ключом в терапии всех указанных коморбидных состояний».
Депрессивные расстройства и FKBP51
Серия первых экспериментальных исследований коллективом ученых под руководством Ф. Хауша инициирована после публикации данных о взаимосвязи между протеином FKBP51 и депрессивными расстройствами. Будучи заинтригованными той специфической ролью, которую указанный белок играет в процессах клеточного метаболизма, ученые сосредоточили внимание на поиске терапевтических посредников в регуляции этих процессов. Было известно, что экспрессия протеина FKBP51 наблюдается в тканях головного мозга, скелетных мышц и жировой ткани. Кроме того, данный белок проявляет различные функциональные эффекты, одним из которых может быть ограничение поглощения глюкозы клетками и активация липогенеза с одновременным блокированием липолиза. Кроме того, эффекты FKBP51 включают модуляцию реакции на стресс. Исходя из этого, ученые выдвинули гипотезу о том, что блокирование функциональности указанного протеина может стать новым ключом к разработке фармакотерапии различных взаимосвязанных между собой патологических состояний.
Однако уже на начальных этапах исследования было описано крайнее морфологическое сходство между FKBP51 и его вариацией — FKBP52. Несмотря на это, внутриклеточные функции указанных протеинов противоположны. Принято считать, что селективность между указанными двумя белками имеет решающее значение, однако это труднодостижимо, учитывая морфологическую схожесть на молекулярном уровне. Исследователям удалось выявить, что FKBP51 способен изменять свою форму отличным от FKBP52 способом. Указанная особенность стала отправной точкой в разработке высокоселективного ингибитора протеина FKBP51. В поиске ранее скрытого сайта связывания в FKBP51 ученые применили методы ядерного магнитного резонанса. По мнению авторов, данный подход мог бы помочь другим исследователям идентифицировать подобные «молчащие» сайты связывания в сложных молекулярных структурах для разработки различных фармакотерапевтических подходов в будущем.
В настоящее время команда исследователей проводит испытания SAFit2, вновь разработанного ингибитора FKBP51, в наблюдениях за животными. Результаты этих экспериментов демонстрируют позитивное влияние указанного соединения на способность животных преодолевать стрессовые условия. Подобные наблюдения подтверждались тем, что применение SAFit2 позволяло снизить уровни кортизола, способствуя более активному преодолению стрессовых ситуаций, а также демонстрировало влияние, сходное с действием антидепрессантов, снижая вероятность развития избыточной массы тела, способствуя нормализации гликемии и уменьшая выраженность болевых реакций у животных с соответствующими моделированными состояниями.
Комментарии и перспективы разнообразия клинического применения
Резюмируя свой доклад, Ф. Хауш отметил, что разработка ингибиторов FKBP1 с возможностью их апробации в рамках клинических испытаний, несомненно, требует большего числа данных и детализации эффектов предварительных экспериментальных наблюдений. Тем временем командой исследователей проводится дальнейшее изучение возможностей применения ингибиторов FKBP51 в других клинических областях — в сфере терапии зависимых состояний и, в частности, алкогольной зависимости. Кроме того, определенные типы глиобластомы сверхэкспрессируют FKBP51. Это позволило ученым предположить, что ингибиторы FKBP51 в будущем могли бы применяться в нейроонкологии в ситуациях, когда пределы возможностей существующей терапии ограничены изменчивостью опухолевых клеток. В данном случае исследователи акцентируют внимание на поиске способов повышения чувствительности онкоклеток к различным типам химиотерапии с использованием специфических ингибиторов протеина FKBP51.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- American Chemical Society (2019) Depression, obesity, chronic pain could be treated by targeting the same key protein. ScienceDaily, Apr. 1.
Наталья Савельева-Кулик
