Глюкокортикоиды: механизмы клеточной активности
В настоящее время глюкокортикоиды широко распространены в терапевтической практике как противовоспалительные препараты и мощные регуляторы метаболических процессов. Однако длительное их применение в высоких дозах неизбежно сопряжено с развитием метаболических нарушений, таких как гипергликемия, резистентность к инсулину, дислипидемия, стеатоз печени и ожирение. Эти симптомы являются признаками метаболического синдрома и ставят под угрозу их продолжительное терапевтическое применение.
При связывании глюкокортикоидов с рецепторами происходит их транслокация из цитоплазмы в клеточное ядро с последующей активацией генетической экспрессии – как в положительном, так и отрицательном направлении.
Ядерные рецепторы глюкокортикоидов формируют взаимосвязи с консенсусными последовательностями нуклеотидов цепи ДНК – так называемыми элементами глюкокортикоидного ответа. Однако механизмы, приводящие к активации транскрипции генов, в противоположность процессам репрессии все еще оставались неуточненными. В целом же был принят взгляд, согласно которому позитивные иммуносупрессорные свойства глюкокортикоидов обусловлены репрессией воспалительных генов, тогда как неблагоприятные эффекты сопряжены с активацией метаболических мишеней глюкокортикоидных рецепторов.
Прошедшие десятилетия ознаменовались рядом открытий из числа взаимодействующих факторов транскрипции и корегуляторов, модулирующих активность генов посредством взаимодействия с глюкокортикоидными рецепторами. Было показано, что рецепторы глюкокортикоидов зависят от наличия факторов транскрипции для формирования в дальнейшем благоприятных условий для связывания энхансерных и промоутерных участков и выстраивания каскада типоспецифичного клеточного гормонального ответа. В действительности цистроны рецепторов глюкокортикоидов, определяемые как сумма всех сайтов связывания в данном типе клеток, являются высокоспецифичными для определенного кластера клеточной дифференцировки. Так, например, несмотря на широкую представленность глюкокортикоидных рецепторов в тканях, при сравнении цистронов разных типов клеток были выявлены лишь незначительные молекулярные соответствия. Исходя из этого, противовоспалительное и метаболическое действие глюкокортикоидов может быть закодировано на уровне специфической доступности типа клеток как к энхансерам, так и тканеспецифическим перекрестным влияниям, которые, в свою очередь, формируются различными транскрипционными факторами.
Фактор транскрипции Е47 в механизмах глюкокортикоидной рецепции
В недавнем исследовании научными сотрудниками Немецкого центра исследований сахарного диабета (German Center for Diabetes Research), Германия, и Генетического центра Мюнхенского университета им. Людвига Максимилиана (Gene Center, Ludwig-Maximilians-Universität München), Германия, был описан механизм развития стероидного диабета. Статья по результатам работы была опубликована в издании «Nature Communications» 18 января 2019 г.
«В течение многих десятилетий глюкокортикоиды применялись в лечении не только воспалительных заболеваний, таких как бронхиальная астма или ревматизм, но и при аутоиммунных, онкологических процессах, трансплантации органов. Эти препараты и в настоящее время являются наиболее часто назначаемыми противовоспалительными лекарственными средствами. По современным оценкам, эти препараты получают около 1–3% населения Западной Европы, что соответствует более чем 1 млн человек в одной лишь Германии», ‒ прокомментировала актуальность исследования руководитель научного проекта, профессор Н. Генриетт Уленхаут (N. Henriette Uhlenhaut). Однако применение глюкокортикоидов ограничено в связи с развитием ряда побочных эффектов, включая нежелательные метаболические явления, которые наблюдаются непосредственно во время лечения. При взаимодействии глюкокортикоидов с ядерными рецепторами клеток активируются механизмы экспрессии и репресии многочисленных генов, включая различные метаболические гены, что впоследствии может формировать основу развития так называемого стероидного диабета.
Целью настоящего исследования стало изучение точной последовательности биомолекулярных событий, развивающихся при связывании глюкокортикоидов со специфичными рецепторами. В ходе наблюдений с помощью метода общегеномного анализа была подробно описана роль транскрипционного фактора E47, который во взаимодействиях с глюкокортикоидными рецепторами отвечает за изменения экспрессии генов, особенно в клетках печени. Чтобы подтвердить свои выводы, ученые провели оценку изучаемых молекулярных механизмов на примере моделированного состояния у животных с отсутствующим геном транскрипционного фактора Е47. В результате было установлено, что репрессия фактора Е47 фактически препятствовала развитию негативных эффектов глюкокортикоидов. В то время как интактный ген E47 обусловливал метаболические изменения, такие как высокий уровень глюкозы в крови, гиперлипидемия и стеатоз печени, в ответ на применение стероидов.
Практический терапевтический потенциал
Отмечая важность описанного молекулярного механизма, авторы подчеркнули перспективность проведения в будущем клинических исследований, поскольку их возможность открыла бы перспективы разработки новых терапевтических подходов и применения более безопасных модификаций иммуносупрессорных препаратов, позволяющих ограничить развитие побочных эффектов традиционной стероидной терапии.
- Helmholtz Zentrum München (2019) Steroids: Causes of cortisone-induced side effects. ScienceDaily, Jan. 25.
- Hemmer M.C., Wierer M., Schachtrup K. et al. (2019) E47 modulates hepatic glucocorticoid action. Nat. Commun., Jan. 18 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
