Актуальность
Значительные результаты, достигнутые в лечении сахарного диабета 2-го типа (СД2) в последние годы, тем не менее, не продемонстрировали существенного снижения риска развития кардиоваскулярных осложнений у этой категории пациентов. При этом наблюдается увеличение распространенности СД2 на фоне практически не снижающейся заболеваемости сердечно-сосудистой патологией среди диабетиков. Такая ситуация требует разработки стратегии лечения для снижения частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний у этой уязвимой категории пациентов и считается приоритетным направлением в диабетологии.
Одно из главных достижений в лечении СД2 обусловлено прежде всего поддержанием целевого уровня глюкозы в крови и ее контролем благодаря разработке агрессивной стратегии лечения и внедрению эффективных сахароснижающих препаратов, например метформина. Модификация образа жизни и прием сахароснижающих препаратов для поддержания уровня глюкозы в крови на физиологическом уровне — стандарт лечения больных СД2, рекомендованный Американской диабетической ассоциацией (American Diabetes Association — ADA).
Расширившиеся возможности профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2 в основном связаны с синтезом новых лекарственных средств, таких как ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2) и агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA). Несмотря на то что точный механизм действия этих препаратов на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний не установлен, продемонстрированное снижение частоты развития кардиоваскулярных событий при их назначении позволяет по-иному взглянуть на терапию сердечно-сосудистых заболеваний при СД2. Благодаря появлению данного вида лекарственных средств, которые, как было доказано, снижают риск неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2, привело к значительному сдвигу парадигмы за пределы контроля глюкозы к более широкой стратегии комплексного снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Существующие акценты
Вопреки всеобщему мнению пациентов, клиницистов различных специальностей, а также кардиологов, необходимость приоритетного фокусирования усилий на профилактике, ранней диагностике и выявлении СД2 получила новое развитие благодаря вовлечению в лечебный процесс кардиологов. Это прежде всего обусловлено тем, что у значительной части пациентов, попадающих в поле зрения кардиологов, отмечают либо недиагностированный, либо случайно выявленный СД2. Это чрезвычайно важно, поскольку роль кардиолога может иметь решающее значение в оптимизации лечения и профилактики риска развития кардиоваскулярных исходов. Как известно, большая доля сердечно-сосудистых заболеваний и смертности среди пациентов с СД2 обусловлена развитием макрососудистых событий.
Учитывая, что специализированная кардиологическая помощь пациентам с СД2 не всегда доступна или оказывается формально, по данным Национального реестра амбулаторной помощи (National Cardiovascular Data Registry’s PINNACLE (Practice Innovation and Clinical Excellence) Registry) Американского колледжа кардиологов (American College of Cardiology — ACC), более широкое внедрение кардиологического контроля пациентов с СД2 может считаться приоритетным. Это обусловлено в основном широким спектром клинического воздействия кардиолога на данную группу пациентов. Прежде всего кардиолог располагает хорошими возможностями для решения трех ключевых проблем у пациентов СД2: возможность скрининга СД2 при наличии сердечно-сосудистых заболеваний; выявление группы высокого риска развития кардиоваскулярных событий; возможность своевременного высокоэффективного агрессивного влияния на ключевые факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний за счет внедрения в рутинную лечебную практику новых сахароснижающих препаратов.
На основании всего изложенного целевой группой ACC была предпринята попытка создания рекомендаций, дабы устранить имеющийся разрыв между кардиологами и врачами-эндокринологами, занимающимися лечением пациентов с этой патологией, для более тесной координации их взаимодействия при лечении СД2, осложненного развитием атеросклеротических кардиоваскулярных заболеваний. С этой целью был создан междисциплинарный комитет экспертов, на который была возложена задача разработать соответствующее руководство по использованию новых сахароснижающих средств, имеющих доказанную эффективность в снижении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2 и установленным атеросклеротическим кардиоваскулярным заболеванием. Материалы опубликованы в издании «Журнал Американского колледжа кардиологов» («Journal of the American College of Cardiology») в 2018 г.
Далее представляем вниманию читателей сокращенный вариант рекомендаций в виде таблиц и кратких пояснений. К разряду новых сахароснижающих препаратов отнесены ингибиторы SGLT2 и GLP-1RA.
Ингибитор SGLT2
Клиническая эффективность
Ингибиторы SGLT2 на сегодня стали важной составляющей пероральной терапии пациентов с СД2 и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 1). Для эмпаглифлозина и канаглифлозина доказана их высокая эффективность в снижении риска развития больших кардиоваскулярных событий и смерти на 14%, частоты госпитализаций в связи прогрессированием сердечной недостаточности — на 38%. Эмпаглифлозин также значительно снижал риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин на 32% (табл. 2).
Механизм действия
SGLT2 является котранспортером натрия-глюкозы в проксимальных канальцах нефрона, ответственного за реабсорбцию 90% глюкозы. Ингибирование SGLT2 приводит к снижению уровня глюкозы в крови за счет индукции глюкозурии. Эффект более выражен в условиях гипергликемии и значительно снижается по мере нормализации уровня глюкозы в крови. Это обеспечивает практически минимальный риск возникновения гипогликемии при их приеме (следует соблюдать осторожность при одновременном приеме инсулина или препаратов, стимулирующих его секрецию). Помимо влияния на уровень глюкозы в крови, ингибиторы SGLT2 также вызывают диуретический и натрийуретический эффекты, уменьшение массы тела и снижение систолического артериального давления. Эмпаглифлозин и канаглифлозин оказывают благоприятное влияние на функцию почек за счет ренопротекторного эффекта: снижая внутриклубочковую гипертензию, уменьшая гиперфильтрационную травму при макроальбуминурии, а также влияет на натрий-водородный обмен. Это позволяет уменьшить на 40% развитие патологии почек при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ), частоты заместительной терапии (гемодиализ, трансплантация) или смертности вследствие прогрессирования почечной недостаточности.
Противопоказания и особые предосторожности при назначении SGLT2 (табл. 3)
Отмечен повышенный риск развития генитальных микотических инфекций (в основном кандидозный вагинит у женщин, баланит у мужчин), который, как правило, легко устраним назначением противогрибковых препаратов.
Выявлен повышенный риск развития диабетического кетоацидоза у пациентов при невысоких показателях уровня глюкозы в крови (минимальный!!!).
Регистрируют повышенный риск ампутаций у пациентов с ампутацией в анамнезе, заболеванием периферических артерий, нейропатией или диабетической стопой. Отмечен также повышенный риск переломов костей (для канаглифлозина).
| Общие рекомендации | Эмпаглифлозин | Канаглифлозин |
|---|---|---|
| Доза | 10 мг перорально ежедневно
25 мг перорально ежедневно |
100 мг перорально ежедневно
Может повышаться до 300 мг ежедневно при необходимости при СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 |
| Утвержденные FDA показания | Улучшение гликемического контроля у взрослых с СД2
Снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых с СД2 и кардиоваскулярной патологией |
Улучшение гликемического контроля у взрослых с СД2 |
| Модификация дозы* | СКФ ≥45 мл/мин/1,73 м2: коррекции дозы не требуется.
СКФ <45 мл/мин/1,73 м2: не инициировать; прекратить прием, если рСКФ постоянно <45 мл/мин/1,73 м2* |
СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2: коррекции дозы не требуется.
СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м2: не более 100 мг/сут. СКФ <45 мл/мин/1,73 м2: не инициировать; прекратить прием, если рСКФ постоянно <45 мл/мин/1,73 м2 |
| Потенциальный эффект | Клинические проявления |
|---|---|
| Усиление диуреза | Снижение давления наполнения, уменьшение пред- и постнагрузки |
| Натрийурез | Снижение давления наполнения, уменьшение пред- и постнагрузки |
| Снижение артериального давления | Снижение работы миокарда, снижение давления наполнения, уменьшение пред- и постнагрузки |
| Уменьшение массы тела | Улучшение профиля риска сердечно-сосудистых заболеваний, снижение артериального давления |
| Снижение/профилактика альбуминурии, замедление снижения функции почек (ренопротекторный эффект) | Снижение профиля риска поражения почек, возможно, меньше случаев сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе снижение частоты развития сердечной недостаточности |
| Влияние на метаболизм миокарда и почек: переход к более эффективному метаболизму с вовлечением в метаболический процесс кетонов | Улучшение метаболической эффективности при меньшей нагрузке на миокард |
| Блокада натрий-водородного котранспортера | Защита тканей: снижение травм почек и миокарда |
| Снижение симпатического тонуса | Снижение артериального давления и риска развития кардиальных аритмий |
| Противопоказания | Применять с осторожностью* |
|---|---|
| Указание на непереносимость и гиперчувствительность в анамнезе | Может вызывать внутрисосудистое сокращение объема, особенно у пациентов с почечной недостаточностью или низким систолическим артериальным давлением, у пациентов, принимающих диуретики, или у лиц пожилого возраста |
| Тяжелая почечная недостаточность, терминальная стадия заболевания почек или диализ† | Повышенная частота переломов костей, о которых сообщалось при применении канаглифлозина
Риск гипогликемии повышается при секреции инсулина и инсулина (например сульфонилмочевины); может потребоваться более низкая доза инсулина или стимулятор секреции инсулина Повышенный риск микотических половых инфекций Эугликемический кетоацидоз у ослабленных пациентов Предшествующая ампутация в анамнезе, тяжелое заболевание периферических сосудов, нейропатия или диабетическая язва стопы. Это предостережение относится к канаглифлозину и эртуглифлозину. Для эмпаглифлозина или дапаглифлозина до настоящего времени повышенного риска ампутации не наблюдалось Наличие остеопороза. Это относится только к канаглифлозину |
GLP-1RA
Клиническая эффективность
На сегодня лираглутид является единственным GLP-1RA из одобренных FDA препаратов, эффективно влияющим на снижение риска развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий у взрослых больных СД2 с установленным сердечно-сосудистым заболеванием.
Введение в клиническую практику GLP-1RA у пациентов СД2 ознаменовалось значимым снижением риска развития кардиоваскулярных событий. Из 6 одобренных FDA GLP-1RA для клинического применения на данный момент доказана высокая эффективность снижения кардиоваскулярных событий у пациентов СД2 только для лираглутида. Данные, полученные для семаглутида, характеризовались низкой ревалентностью, а исследование не было завершено. Третий препарат из серии эксенатид, назначаемый 1 раз в неделю, по сравнению с группой плацебо также давал положительные результаты по предупреждению риска развития кардиоваскулярных событий по трем конечным точкам, но результаты не достигали статистической значимости, а ликсизенатид, по-видимому, не снижает риск развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов, рандомизированных с диагнозом острого коронарного синдрома (табл. 4).
Механизм действия
GLP-1RA представляет собой гормон, выделяющийся в дистальном отделе подвздошной и толстой кишки в ответ на продвижение пищевого комка. Клинический эффект после введения GLP-1RA в высокой концентрации вызывает снижение уровня глюкозы в крови за счет увеличения глюкозозависимой секреции инсулина и уменьшения секреции глюкагона, а также за счет задержки опорожнения желудка, вызывая ощущение сытости.
Эффективность при почечной дисфункции
Несмотря на отсутствие полного отчета о влиянии GLP-1RA на почечную функцию, имеющиеся результаты исследований дают возможность утверждать о клинической эффективности GLP-1RA. В исследовании LEADER лираглутид ассоциировался с 20% снижением риска развития персистирующей макроальбуминурии, устойчивого удвоения уровня креатинина в сыворотке крови, терминальной стадии заболевания почек или смерти из-за заболевания почек независимо от исходного уровня СКФ. Этот результат был обусловлен, прежде всего, снижением устойчивой макроальбуминурии на 26%. В исследовании SUSTAIN-6 семаглутид ассоциировался с 36% снижением риска персистирующей макроальбуминурии, устойчивым удвоением уровня креатинина в сыворотке крови на фоне сниженной СКФ ≤45 мл/мин/1,73 м2 и значимо уменьшал необходимость в проведении постоянной заместительной почечной терапии (хотя это преимущество было обусловлено главным образом снижением альбуминурии).
| Общие рекомендации | Лираглутид | Семаглутид | Ликсизенатид | Эксенатид QW |
|---|---|---|---|---|
| Доза | Начальная доза 0,6 мг подкожно ежедневно. Титровать медленно до 1,8 мг или максимально переносимой дозы на основании имеющихся рекомендаций | Начинать прием с 0,25 мг/нед. Медленно титровать до максимально переносимой дозы на основании информации о рекомендованных дозах | 10 мкг подкожно ежедневно. Титровать допустимо до 20 мкг/сут на основании информации о назначении | 2 мг подкожно 1 раз в неделю |
| Утвержденные FDA показания | Улучшение гликемического контроля у взрослых с СД2. Снижение риска смерти от инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых с СД2 и кардиоваскулярной патологией | Улучшение гликемического контроля у взрослых с СД2 | Улучшение гликемического контроля у взрослых с СД2 | Улучшение гликемического контроля у взрослых с СД2 |
| Модификация дозы | Медленно увеличивать титр, чтобы уменьшить тошноту и рвоту.
Прекратить, если подозревается панкреатит, и не возобновлять, если панкреатит подтвержден. Не требуется коррекции дозы при почечной или печеночной недостаточности; данные в терминальной стадии почечной недостаточности ограничены |
Медленно увеличивать титр, чтобы уменьшить тошноту и рвоту.
Прекратить, если подозревается панкреатит, и не возобновлять, если панкреатит подтвержден. Не требуется коррекции дозы при почечной или печеночной недостаточности; данные в терминальной стадии почечной недостаточности ограничены |
Медленно увеличивать титр, чтобы уменьшить тошноту и рвоту.
Прекратить, если подозревается панкреатит, и не возобновлять, если панкреатит подтвержден. КлКр ≥30 мл/мин: коррекции дозы не требуется. КлКр 15–29 мл/мин: соблюдать осторожность и следить за почечной функцией. КлКр <15 мл/мин: применять не рекомендуется |
Прекратить, если подозревается панкреатит, и не возобновлять, если панкреатит подтвержден.
КлКр ≥60 мл/мин: коррекции дозы не требуется. КлКр 30–59 мл/мин: соблюдать осторожность. КлКр <30 мл/мин: применять не рекомендуется |
Краткие уточнения
Ингибиторы SGLT2, обладая высокой эффективностью по снижению риска развития кардиоваскулярных осложнений (больших событий, а также сердечной недостаточности), обусловливают риск развития генитальных микотических инфекций.
GLP-1RA, обладая такими свойствами, тем не менее, при назначении могут вызывать осложнения: преходящая тошнота и рвота в начале терапии или при повышении дозы.
Контроль систолического артериального давления, уменьшение массы тела не зависят от уровня гликемии и характерны для обоих классов препаратов. Их прием сопровождается низким риском развития гипогликемии даже при комбинации с метформином и другими сахароснижающими препаратами (за исключением стимуляторов секреции инсулина или инсулина).
Различия в способе введения (пероральный для ингибиторов SGLT2, подкожный для GLP-1RA) могут влиять на принятие решения пациентом и врачом при выборе препарата и существенно отражаться на приверженности лечению.
На сегодня имеющиеся данные свидетельствуют о пользе назначения SGLT2 пациентам с высоким риском развития сердечной недостаточности (и, возможно, с установленной сердечной недостаточностью). В то же время для пациентов с остеопорозом, предшествующими ампутациями, тяжелыми заболеваниями периферических артерий, наличием активных язв или инфекции мягких тканей нижних конечностей, периферической полинейропатией назначение GLP-1RA может иметь более благоприятное соотношение польза/риск (табл. 5).
| Предпочтение необходимо отдать назначению SGLT2 | Предпочтение необходимо отдать назначению GLP-1RA |
|---|---|
| Снижение частоты кардиоваскулярных событий и риска кардиоваскулярной смерти
Профилактика сердечной недостаточности Снижение артериального давления Пероральная терапия Рассмотреть альтернативные препараты, если отмечают:
|
Снижение частоты кардиоваскулярных событий и риска кардиоваскулярной смерти
Значительное уменьшение массы тела 1 раз в неделю (подкожно) Постоянная терапия при СКФ <45 мл/мин/1,73 м2* Рассмотреть альтернативные препараты, если отмечают:
|
Нужно ли пациентам принимать метформин перед назначением ингибитора SGLT2 или GLP-1RA?
Дополнительное назначение препаратов группы ингибиторов SGLT2 или GLP-1RA пациентам с СД2 не противоречит начатой терапии метформином и может рассматриваться как эффективный путь к снижению риска развития кардиоваскулярных событий у лиц групп высокого риска или у пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием. Практически все полученные данные, подтверждающие снижение риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 и установленной кардиоваскулярной коморбидностью, получены из исследований, в которых большинство участников до начала приема новых препаратов принимали метформин. Таким образом, пациентам с СД2 и клинической формой сердечно-сосудистых заболеваний, получавших метформин, рекомендуется дополнительное назначение ингибитора SGLT2 или GLP-1RA. Применение данной группы препаратов также показано при непереносимости метформина.
В то же время имеются немногочисленные исследования, свидетельствующие о том, что преимущества назначения ингибиторов SGLT2 или GLP-1RA в группе пациентов кардиоваскулярного риска на фоне терапии метформином и без нее не подтверждены. Клинические результаты риска кардиоваскулярных событий были сопоставимы по группам. Таким образом, возможно, фоновая антигипергликемическая терапия не всегда оправдана и требует дальнейшего изучения.
Важным аспектом остается показатель качества коррекции уровня глюкозы в крови и связь данного показателя с частотой развития кардиоваскулярных событий на фоне приема ингибиторов SGLT2 и GLP-1RA. У большинства пациентов с СД2 и кардиоваскулярной патологией, принимавших участие в исследовании, отмечали хорошо контролируемый уровень гликемии. А добавление препаратов новой группы существенно не влияло на уровень гликемии и ее связь с частотой развития кардиоваскулярных событий. Но необходимо помнить, что при добавлении новых препаратов у пациентов с хорошо контролируемым уровнем гликемии может потребоваться коррекция дозы фоновых препаратов, чтобы избежать гипогликемии. Особенно в ситуациях, требующих коррекции гликемии и назначения инсулина, сульфонилмочевины или глинида. Добавление ингибитора SGLT2 или GLP-1RA к терапии при СД2 не исключает решения таких важных вопросов, как выполнение рекомендаций по снижению уровня липидов в крови, антитромбоцитарной и антитромботической терапии, а также прекращению курения.
Возможно ли сочетанное применение препаратов SGLT2 и GLP-1RA
Теоретически препараты, относящиеся к разным классам и оказывающие разное влияние на глюкагон, могли бы применяться вместе для усиления эффекта. Тем не менее больших рандомизированных исследований до настоящего времени не проведено. Полученные ограниченные данные в исследовании DURATION-8 (28-недельном многоцентровом двойном слепом фазы III рандомизированном контролируемом исследовании) продемонстрировано большее снижение артериального давления и массы тела у пациентов, случайным образом выбранных для комбинированного приема эксенатида и дапаглифлозина.
Таким образом, представляется целесообразным одновременное применение ингибитора SGLT2 и GLP-1RA у пациентов с СД2 при установленном сердечно-сосудистом заболевании, если это клинически оправдано для снижения риска сердечно-сосудистых событий.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Das S.R., Everett B.M., Birtcher K.K. et al. (2018) 2018 ACC Expert Consensus Decision Pathway on novel therapies for cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease. A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J. Am. Coll. Cardiol., Nov.25566; DOI:10.1016/j.jacc.2018.09.020.
Александр Осадчий
