Пути терапии сахарного диабета 2-го типа
В недавнем исследовании, проведенном учеными Школы медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai), США, описана новая комбинация двух классов препаратов, позволяющая индуцировать максимально высокий уровень пролиферации, когда-либо наблюдаемый в бета-клетках поджелудочной железы человека. Такие результаты рассматриваются как важный шаг по восстановлению способности продуцировать инсулин и, соответственно, в терапии сахарного диабета 2-го типа. В ходе экспериментального исследования была установлена эффективность сочетанного применения ингибитора тирозин-регулируемой киназы 1А с двойной специфичностью (DYRK1A), а также препарата суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (transforming growth factor-beta superfamily — TGFβSF)/SMAD.
Сочетанное их применение способствовало активации пролиферативных клеточных функций в объемах, значимо превышающих изолированное влияние каждого из них. Статья по материалам работы была опубликована в издании «Cell Metabolism» 20 декабря 2018 г. Руководитель исследования, доктор медицины Эндрю Ф. Стюарт (Andrew F. Stewart) отметил значимость полученных результатов, подчеркнув при этом, что впервые удалось наблюдать скорости репликации, достаточные для пополнения функционального объема панкреатических бета-клеток. В частности, было подробно описано терапевтическое сочетание лекарственных соединений, позволяющее активировать регенерацию бета-клеток со скоростью, совместимой с терапевтическими потребностями. По мнению исследователей, следующим шагом в данном направлении должен стать поиск путей целевой доставки препаратов непосредственно в ткани поджелудочной железы.
Регенерация бета-клеток: фокус исследований
Утрата инсулин-продуцирующих бета-клеток долгое время считалась причиной сахарного диабета 1-го типа, при котором активируются механизмы аутоиммунной агрессии в отношении бета-клеток. Однако за последние десятилетия общепризнанным стал тезис о том, что дефицит функционирующих бета-клеток также является значимым в развитии сахарного диабета 2-го типа — наиболее распространенной формы заболевания среди взрослых. Таким образом, разработка препаратов, действие которых было бы направлено на восполнение дефицита функционально активных бета-клеток, заняла приоритетное место среди исследований в сфере изучения сахарного диабета.
По словам Э.Ф. Стюарта, до настоящего времени ни один из препаратов, представленных на фармакологическом рынке, не обладал потенциалом активации регенераторных возможностей бета-клеток в объеме, необходимом для терапевтических целей. В параллельных исследованиях изучались возможности трансплантации поджелудочной железы, трансплантации бета-клеток и замены бета-клеток стволовыми клетками у пациентов с сахарным диабетом. Однако все еще ни один из указанных подходов не нашел широкого применения. По данным статистики, в США около 30 млн человек имеют подтвержденный диагноз сахарного диабета и около 50–80 млн лиц наблюдаются по поводу преддиабета, или метаболического синдрома.
В новом исследовании ученые опирались на результаты предыдущей работы, представленной ими в 2015 г. в издании «Nature Medicine», в которой были описаны возможности лекарственного соединения хармин (harmine) в стимуляции устойчивого деления и размножения бета-клеток в клеточной культуре взрослого человека in vitro. Кроме того, было доказано, что применение хармина способствовало нормализации контроля уровня гликемии у лабораторных мышей, бета-клетки которых были заменены бета-клетками человека. Несмотря на значимость описанных достижений, авторы признавали то, что скорость клеточной пролиферации была достоверно ниже, чем это необходимо для пролиферативной регенерации бета-клеток у людей с сахарным диабетом. В 2017 г. в журнале «Nature Communications» коллективом авторов под руководством Э.Ф. Стюарта опубликована следующая статья, в которой были описаны генетические аномалии инсулиномы, доброкачественной опухоли панкреатических бета-клеток, что послужило «генетическим рецептом» в идентификации целевых точек разработки новых фармакологических препаратов, позволяющих стимулировать регенерацию бета-клеток.
Так, в новой работе исследователи, основываясь на генетических характеристиках инсулиномы, сосредоточили внимание на комбинации двух классов препаратов — ингибитора тирозин-регулируемой киназы 1А с двойной специфичностью DYRK1A, такого как хармин, с препаратом TGFβSF. В результате было установлено, что сочетанное их применение по принципу синергии может активировать регенерацию бета-клеток. В обсуждении результатов исследования ученые подчеркнули, что комбинированное ингибирование DYRK1A и TGFβ позволяет сохранить дифференцированную функцию бета-клеток. Более того, эти полезные эффекты отмечались как в культуре нормальных человеческих бета-клеток и клетках, полученных из стволовых предшественников, а также тех, которые были получены из тканей пациентов с сахарным диабетом 2 типа, проявляясь как in vitro, так и in vivo.
Ограничения и перспективы дальнейших исследований
Тем не менее авторы отметили, что подобная комбинированная терапия имеет ограничения, обусловленные необходимостью целевой доставки лекарственных соединений в ткани поджелудочной железы во избежание негативного их влияния на другие органы и системы организма. В целом, резюмируя итоги работы, исследователи подчеркнули, что регенерация бета-клеток, по сути, сравнима со значимостью «святого Грааля» в сфере терапии сахарного диабета. Кроме того, авторы выразили надежду на то, что представленное фармакологическое сочетание действительно позволит в скором будущем активировать пролиферацию бета-клеток со скоростью, которая была бы эффективна в целях терапии у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов. «Это одно из самых захватывающих открытий в области исследований сахарного диабета, и, несомненно, достигнутые результаты станут источником разработки новых терапевтических стратегий», — добавил Э.Ф. Стюарт.
- Wang P., Karakose E., Liu H. et al. (2018) Combined Inhibition of DYRK1A, SMAD, and Trithorax Pathways Synergizes to Induce Robust Replication in Adult Human Beta Cells. Cell Metab., Dec. 20 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
