Врожденные пороки сердца: взаимосвязь этиологических факторов
Врожденные пороки сердца являются одним из наиболее распространенных врожденных дефектов внутриутробного развития. Также, несмотря на значительные успехи в хирургической коррекции данной патологии, указанные состояния по-прежнему остаются основной причиной смерти от неинфекционных заболеваний среди детей грудного возраста. Принято считать, что врожденные пороки сердца являются результатом сложного взаимодействия генетических и ненаследственных средовых факторов, оказывающих свое влияние на формирующийся плод.
Несмотря на детальное изучение вклада генетических причин, действие факторов окружающей среды также представляет важную область исследовательского поиска. Одним из таких внешних факторов может служить гипергликемия у матери. В недавнем обзоре, опубликованном в издании «Birth Defects Research» 14 ноября 2018 г., представлены актуальные данные о влиянии гипергликемии матери и потенциальных генетических предрасполагающих факторов на формирование кардиоваскулярной системы и сердца у плода. Исследования были проведены научными сотрудниками кафедры педиатрии Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе (Department of Pediatrics, School of Medicine, Washington University in St. Louis), США.
Взаимодействие генетических факторов и средовых влияний
Множеством эпидемиологических исследований была продемонстрирована сильная корреляционная взаимосвязь между сахарным диабетом у будущей матери и повышенным риском формирования врожденных пороков сердца у плода в период внутриутробного развития. Установлено, что многие факторы, включая тип сахарного диабета, сочетанные аспекты внешних влияний и потенциально определенные генетические предпосылки, могут направлять формирование того или иного подтипа врожденного порока сердца. В частности, наличие сахарного диабета 1-го или 2-го типа у матери может ассоциироваться с четко определенным пороком развития сердца ребенка. Например, у детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом 1-го типа, наблюдалась более выраженная взаимосвязь с формированием конотрункальных пороков сердца и дефектов атриовентрикулярной перегородки. Наряду с этим, родившиеся от матерей с сахарным диабетом 2-го типа имели наибольший риск гетеротаксии и обструктивных пороков развития левого желудочка.
При этом независимо от типа материнского сахарного диабета у новорожденных отмечалось возрастание риска развития других врожденных пороков сердца, включая обструктивные пороки развития правого желудочкового тракта и дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, хотя и более низких уровней. В своей работе авторы указывают на важность срока гестации плода, во время которого он подвергается влиянию гипергликемии на фоне сахарного диабета у матери. Так, диагностированный сахарный диабет у матери до зачатия и в течение I триместра беременности ассоциирован с диабетической эмбриопатией у плода, при которой наблюдаются морфофункциональные поражения сердца, крупных сосудов и нервной трубки. В случае же развития сахарного диабета у матери во второй половине беременности наблюдается возникновение макросомии плода и кардиомиопатии наряду с возрастанием частоты перинатальных осложнений и смертей.
В основе развития сахарного диабета — аномальный гомеостаз, формирующий предпосылки возникновения общего метаболического синдрома. Однако, несмотря на множественность влияний, установлено, что гипергликемия является основным тератогеном вне зависимости от типа сахарного диабета. Тем не менее точная последовательность патогенетических влияний материнской гипергликемии на формирование врожденных пороков сердца у детей все еще неясна. Исследования базовых молекулярных механизмов, с помощью которых изменения уровня глюкозы в материнской крови определяют дефекты развития кардиоваскулярной системы плода, продолжают активно изучаться во всем мире. В настоящее время приоритетным в данном вопросе является мнение, согласно которому указанные влияния обусловлены взаимодействием генетических факторов и средовых влияний в процессе нарушения регуляции специфических эпигенетических процессов в сердце плода.
Современный взгляд на патогенез врожденных пороков сердца
Согласно данным представленного обзора, имеющиеся факты указывают на следующие процессы и пути формирования врожденных пороков сердца у плода на фоне сахарного диабета матери:
- негативное влияние свободных радикалов, активных форм кислорода (reactive oxygen species) на процессы морфогенеза в сердце;
- изменения функционирования сигнальных путей, имеющих важное значение в формировании сердца плода, включая факторы Wnt, Notch, Hif1 и Tgfа, на транскрипционном и трансляционном уровнях в ответ на гипергликемию у матери и связанный с этими процессами окислительный стресс;
- потенциальные изменения в специфическом эпигенетическом ландшафте клеточного типа на фоне сахарного диабета у матери.
Резюмируя итоги исследования, авторы отметили, что сахарный диабет у матери в конечном итоге может оказывать влияние на уровни экспрессии генов в процессе внутриутробного развития плода. Также ученые подчеркнули, что выявление клеточных и молекулярных изменений в развивающемся сердце во время гипергликемических состояний возможно с помощью новых высокоточных геномных технологий. Это позволило бы идентифицировать такие изменения механически вплоть до клеточного уровня. Описание же клеточных механизмов морфогенетического дисбаланса могло бы стать основой разработки потенциальных вмешательств, позволяющих значимо снизить риск формирования врожденных пороков развития у плода. Перспективу исследований авторы видят в переосмыслении известных данных, проводя скрининг материнских факторов риска, средовых влияний относительно генетических вариантов регуляции морфогенеза кардиоваскулярных структур.
- Minakova E., Warner B.B. (2018) Maternal immune activation, central nervous system development and behavioral phenotypes. Birth Defects Res., Nov. 14 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
