Как правильно применять мелатонин?

Мелатонин — физиологически активное соединение, присутствующее у большинства живых организмов, включая человека и бактерий. При этом у позвоночных, помимо синтеза в периферических тканях и реализации функций аутокринного и паракринного сигнала, мелатонин централизованно продуцируется эпифизом. Независимо от рассматриваемого вида гормон шишковидной железы синтезируется в ночное время, а длительность секреторного эпизода зависит от продолжительности ночного периода. Учитывая то, что продукция указанного гормона прямо коррелирует с продолжительностью светового дня и циркадными ритмами, системный гормональный ответ состоит в координации поведенческой и физиологической адаптации к геофизическому дню и сезонным изменениям окружающей среды. Циркадные ритмы, таким образом, обусловлены ежедневной регулярностью синтеза мелатонина, а также контрастом между дневными и ночными уровнями его синтеза.

Ежедневные циклы продукции мелатонина координируют адаптивные физиологические процессы в ночное время и формируют предпосылки дневного диапазона адаптации организма через ожидаемые эффекты, проявляемые в дневное время суток, когда синтез мелатонина блокирован. Подобным образом суточные ритмы секреции мелатонина модулируют физиологическую активность центральной нервной и эндокринной систем в зависимости от ритма смены сезонов года. Установлено, что материнский мелатонин регулирует физиологические процессы и поведенческие реакции плода, позволяя младенцу адаптироваться к суточным и сезонным циркадным ритмам после рождения. Благодаря описанным уникальным характеристикам мелатонин приобрел статус биологического соединения, функционирующего в изменчивых временных условиях.

От нарушений адаптации к заболеваниям

В недавнем обзоре, представленном в издании «Endocrine Reviews» 1 декабря 2018 г., исследователи уделили внимание приведенным выше нюансам физиологии мелатонина, а также рассмотрели клинические нарушения, обусловленные дисрегуляцией синтеза мелатонина, и предложили общие рекомендации по терапевтическому применению препаратов на его основе. Объясняя значимость работы, Хосе Чиполла Нето (José Cipolla Neto), профессор Института биомедицинских наук Университета Сан-Паулу (University of São Paulo’s Biomedical Science Institute), Бразилия, объяснил, что блокирование синтеза мелатонина в ночное время формирует основу развития патологий дезадаптации — нарушений сна, артериальной гипертензии, общего нарушения метаболизма, включая развитие сахарного диабета 2-го типа и ожирение. Подобная ситуация является базисом обменных нарушений не только по причине низкого уровня секреции мелатонина, но, прежде всего, благодаря одному из наиболее ранних его следствий — временной дезорганизации циркадного ритма биологических функций.

В ходе работы исследователи провели системный информационный поиск, по результатам которого было установлено, что за последнее десятилетие более чем в 4000 исследований изучались вопросы физиологии и нюансы терапевтического применения мелатонина. Из всех представленных к настоящему времени работ около 200 являются рандомизированными клиническими исследованиями. Так, например, в период с 1996–2017 гг. опубликовано 195 систематических обзоров, посвященных аспектам клинического применения мелатонина, из них 96 были связаны назначением мелатонина в терапии психических нарушений и неврологических расстройств, включая нарушения сна, тогда как 43 исследования были акцентированы на изучении взаимосвязей между синтезом мелатонина и развитием онкологических заболеваний.

Патентные заявки, относящиеся к терапевтическому применению мелатонина и его аналогов, поданные в период 2012–2014 гг., были сосредоточены главным образом на заболеваниях центральной нервной системы, включая нарушения сна, циркадного ритма, вопросах нейропротекторного влияния, а также онкологических заболеваний и иммунных дисфункций. Тем не менее, несмотря на впечатляющий объем данных об особенностях применения и физиологической значимости указанного гормона, авторы пришли к заключению, что исследователи и клиницисты до настоящего времени не располагают систематическими стандартами надлежащей их интерпретации и выработки единого понимания роли, которую играет мелатонин в физиологии и патофизиологии человека. Поэтому основной задачей настоящего исследования стал поиск структурной модели, которая бы позволяла исследователям и профессионалам-практикам анализировать и интерпретировать эффекты мелатонина и его предполагаемой роли при ряде патологий.

Роль индивидуальных вариаций и физиологические эффекты мелатонина

Мелатонин, впервые охарактеризованный в 1959 г., является производным триптофана и оказывает специфическое влияние в процессах элиминации свободных радикалов. Установлено, что, обладая антиоксидантными свойствами, мелатонин напрямую взаимодействует со свободными радикалами и стимулирует антиоксидантные системы в различных тканях и органах. Описанная роль ранее уже была предложена в качестве основной функции мелатонина. Однако за последние годы выявлено, что указанный гормон принимает участие в нескольких механизмах на различных физиологических уровнях, включая сердечно-сосудистую, иммунную, респираторную и эндокринную системы.

Так, механизмы действия и интегративная роль мелатонина усиливают и диверсифицируют его функциональность с учетом временных параметров, формируя диапазон физиологического резерва адаптации организма на пике его секреции, а также подготавливая организм к будущим средовым изменениям. Объясняя указанные процессы, авторы указывают на то, что каждый из отдельных физиологических нюансов неизменно должен учитываться не только в экспериментальных исследованиях in vitro и клинических испытаниях, но и, тем более, в случаях терапевтического его назначения. Последнее предполагает, прежде всего, то, что эффекты мелатонина зависят не только от пути введения и концентрации действующего вещества, но также от времени введения.

Кроме того, важно учитывать, что временной секреторный профиль мелатонина варьируется строго индивидуально в зависимости от ежедневной продолжительности сна, а также индивидуальных ритмов бодрствования и сна. Кроме того, по мнению исследователей, следует иметь в виду, что стандартно назначаемая доза мелатонина может обусловить различный его уровень в плазме крови у разных пациентов из-за индивидуальных различий в абсорбции, распределении, метаболизме и элиминации мелатонина. Подобная дифференциация связана не только с возрастными особенностями, но и клиническим состоянием, наличием патологий и функциональной слаженностью систем клиренса организма. В случае, когда подобные существенные различия не учитываются должным образом, это может оказывать неблагоприятное влияние на клиническую эффективность назначаемого препарата мелатонина. Кроме того, авторы подчеркивают, что адекватная длительная терапия мелатонином и желаемые клинические эффекты достижимы лишь при условии тщательного индивидуального титрования доз и временного интервала назначений.

Клинические рекомендации по применению мелатонина

В связи с этим первым и наиболее существенным условием в руководстве по клиническому применению мелатонина, по мнению авторов, является определение продолжительности ежедневного сигнала секреторной активности у каждого пациента индивидуально с последующим назначением мелатонина в соответствии с показателями гормона, оцененными в часы, предшествующие сну (dim light melatonin onset — DLMO — старт мелатонина при сумеречном свете). Указанная референтная точка общего суточного профиля секреции мелатонина является важным временным ориентиром индивидуализированной терапии препаратами мелатонина. Поэтому в зависимости от времени назначения препарата, всегда учитывая показатель DLMO в качестве вектора, экзогенный мелатонин может восстанавливать, блокировать или не оказывать значимого влияния на профиль эндогенных циркадных ритмов в организме.

Однако, поскольку процедура определения DLMO, как правило, неосуществима в повседневной клинической практике, более практичным подходом является учет часов, в которые человек обычно готовится к ночному сну, в качестве эталона выбора времени приема мелатонина. По мнению авторов, для достижения биодоступности пероральных форм мелатонина необходимо около 45–60 мин, поэтому препарат следует принимать не менее чем за час до предполагаемого времени сна. Более того, учитывая то, что мелатонин является мощным таймером физиологических ритмов организма, препараты на его основе следует принимать ежедневно в строго определенное время.

Дозировка препарата является еще одним значимым вопросом клинических рекомендаций. Данные многочисленных исследований этого вопроса противоречивы. Однако в среднем было установлено, что уровни мелатонина в плазме крови молодых людей, принимающих 0,1–0,3 мг, достигают 100–200 пг/мл, что эквивалентно ожидаемому нормальному физиологическому диапазону, тогда как назначение дозы 1 г, вероятно, обусловит концентрацию на уровне 500–600 пг/мл, значительно превышающую физиологический диапазон. В заключительном резюме авторы отметили, что при назначении терапии мелатонином следует принимать во внимание следующие значимые меры предосторожности: длительное назначение препарата должно быть ограничено ночным временным интервалом, время назначения следует тщательно подбирать в соответствии с желаемым эффектом, дозу препарата необходимо титровать индивидуально, а моделированный профиль мелатонина должен имитировать физиологический паттерн с минимальным уровнем гормона в утренние часы.

Cipolla-Neto J., do Amaral F.G. (2018) Melatonin as a hormone: new physiological and clinical insights. Endocr. Rev., 39(6): 990–1028.

Наталья Савельева-Кулик