Взаимосвязь липидного профиля с сахарным диабетом и гомеостазом глюкозы
Сердечно-сосудистые заболевания стабильно остаются ведущей причиной глобальной смертности. Несколько клинических исследований и метаанализов идентифицировали холестерин липопротеинов низкой плотности в качестве основной терапевтической цели при ишемической болезни сердца по причине тесной взаимосвязи между его уровнями в крови и сердечно-сосудистыми неблагоприятными событиями. Более того, результаты генетических исследований показали, что заболеваемость сахарным диабетом ассоциирована с низкими уровнями холестерина липопротеинов низкой плотности в крови. Несмотря на то что терапия статинами является краеугольным камнем менеджмента ишемической болезни сердца, все большее количество доказательств демонстрируют прямую взаимосвязь между применением статинов и заболеваемостью сахарным диабетом, а также повышенными уровнями глюкозы и гликированного гемоглобина в крови, особенно при высокоинтенсивной терапии. К сожалению, точный механизм этих явлений еще не до конца выяснен, что приводит к обеспокоенности по поводу того, не оказывают ли другие методы снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в крови аналогичное диабетогенное влияние.
Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами Соединенных Штатов Америки (US Food and Drug Administration) и Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency) в 2015 г. были одобрены некоторые антигиперлипидемические лекарственные средства (алирокумаб, эволокумаб) группы ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизина/кексина 9-го типа. С учетом диабетогенного действия статинов ингибиторы пропротеин конвертазы субтилизина/кексина 9-го типа (как более мощные гиполипидемические препараты по сравнению со статинами), возможно, также могут повышать риск развития сахарного диабета.
Цель, методы и участники исследования
Исходя из вышеизложенного, ученые Китая провели систематический обзор и метаанализ, целью которых стало изучение влияния алирокумаба и эволокумаба на метаболизм глюкозы и заболеваемость сахарным диабетом на основании данных рандомизированных клинических исследований. Результаты этой работы опубликованы 20 июня 2018 г. в журнале «Диабет, ожирение и метаболизм» («Diabetes, Obesity and Metabolism»).
В общей сложности идентифицировано 18 подходящих исследований с 26 123 участниками в возрасте от 31 до 75 лет без сахарного диабета. Отмечается, что в пяти исследованиях изучали участников с семейной гиперхолестеринемией, в восьми — с несемейной ее формой, в оставшихся пяти — смешанную популяцию. При этом в двух случаях ингибиторы пропротеин конвертазы субтилизина/кексина 9-го типа изучали в виде монотерапии, в тринадцати — в сочетании со статинами или эзетимибом, а еще в двух — как в моно-, так и в виде комбинированной терапии.
Заболеваемость сахарным диабетом
Выявлено, что в группе вмешательства (применение ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизина/кексина 9-го типа) у 778 (6,55%) из 13 950 участников и у 718 (6,74%) из 11 759 испытуемых группы контроля впоследствии развился сахарный диабет. Отмечено, что заболеваемость сахарным диабетом оказалась несколько ниже среди участников, применявших алирокумаб по сравнению с эволокумабом, но разница не оказалась статистически значимой. Также ученые обращают внимание, что участники с семейной гиперхолестеринемией имели несколько более низкие средние показатели заболеваемости сахарным диабетом, но не выявлено статистически значимой разницы с показателями группы испытуемых без этого заболевания и смешанной группы. Стоит отметить, что среди участников, получавших краткосрочную терапию, выявлена более высокая частота развития сахарного диабета по сравнению с более длительными курсами лечения. Более того, аналогичная закономерность обнаружена при сравнении ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизина/кексина 9-го типа с эзетимибом и плацебо.
Анализ влияния на метаболизм глюкозы
В результате проведенной работы не выявлено значительной разницы среди участников группы вмешательства и контрольной группы на исходном уровне и в конце исследования. Ни один из проведенных анализов не показал статистически значимых различий в отношении уровня глюкозы в крови, и лишь в одном случае выявлена несущественная разница при анализе уровней гликированного гемоглобина. Оценка различных препаратов группы ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизина/кексина 9-го типа также не изменила результаты.
Далее ученые провели метарегрессионный анализ базового возраста участников, индекса массы тела, пропорции испытуемых по половому различию, а также процентного изменения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в крови. В результате не выявлено взаимосвязи между риском развития сахарного диабета и возрастом, длительностью лечения и половой принадлежностью. Также на заболеваемость сахарным диабетом не повлиял исходный индекс массы тела и изменения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в крови.
Обращаем внимание
Результаты другого, недавно проведенного метаанализа показали, что ингибиторы пропротеин конвертазы субтилизина/кексина 9-го типа значительно повышают уровни глюкозы и гликированного гемоглобина в крови c по сравнению с плацебо, однако следует отметить, что в этом исследовании изучали бокоцизумаб, препарат, который не является полностью гуманизированным моноклональным антителом и был выведен из рынка из-за выработки антител против него. Более того, это исследование включало участников с диагностированным сахарным диабетом на момент начала наблюдения.
Резюмируя данные систематического обзора
Результаты проведенного метаанализа 18 исследований с 26 123 участниками показали отсутствие влияния двух одобренных препаратов группы ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизина/кексина 9-го типа на заболеваемость сахарным диабетом, а также уровни глюкозы и гликированного гемоглобина в крови. На результаты не повлияли тип препарата, индивидуальные особенности испытуемых, продолжительность или метод лечения и др. Учитывая опыт статинов, в будущем требуются доказательства, полученные из клинических исследований большего количества участников с более длительным периодом наблюдения.
- Cao Y.X., Liu H.H., Dong Q.T. et al. (2018) Effect of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) monoclonal antibodies on new-onset diabetes mellitus and glucose metabolism: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes. Metab., 20(6): 1391–1398.
Олег Мартышин
