В ходе нового когортного исследования ученые Центра клинической эпидемиологии при Больнице Женераль Жуф (Centre for Clinical Epidemiology, Jewish General Hospital), Канада, определили, что применение производных сульфонилмочевины в качестве препаратов второй линии связано с повышенным риском развития инфаркта миокарда, смерти от всех причин и тяжелой гипогликемии. Ученые определили, что более безопасным методом терапии пациентов с плохо контролируемым сахарным диабетом 2-го типа является применение производных сульфонилмочевины на фоне приема метформина, а не взамен ему. Результаты исследования опубликованы в «BMJ».
Производные сульфонилмочевины
Производные сульфонилмочевины — пероральные противодиабетические препараты, рекомендованные для применения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в качестве терапии второй линии. Они остаются наиболее часто назначаемыми гипогликемическими средствами после препарата первой линии метформина. Безопасность производных сульфонилмочевины в отношении неблагоприятных сердечно-сосудистых и гипогликемических событий широко изучена исследователями в ходе предыдущих работ. Однако изучение их как препаратов второй линии у пациентов с плохо контролируемым сахарным диабетом, которым часто требуется применение дополнительных лекарственных средств, ранее практически не проводили.
Результаты, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых изучали возможность применения производных сульфонилмочевины как препаратов второй линии, оказались недостаточными для оценки сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета или риска развития тяжелой гипогликемии. В большинстве работ сравнивали производные сульфонилмочевины с другими препаратами второй линии — ингибиторами дипептидилпептидазы-4 или инсулином. Таким образом, специфический риск, ассоциированный с лечением производными сульфонилмочевины по сравнению с монотерапией метформином, редко изучали, а некоторые из соответствующих обсервационных исследований имели множество методических ограничений.
Известно, что применение метформина связано со снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и низкой частотой гипогликемии. Дополнение лечения производными сульфонилмочевины, которые относятся к потенциально кардиотоксическому классу препаратов с высоким риском развития гипогликемических событий, может нивелировать преимущества метформина. Таким образом, цель выполненного популяционного исследования — оценка взаимосвязи применения препаратов сульфонилмочевины после метформина с повышенным риском развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта, сердечно-сосудистой смерти, смерти от всех причин и тяжелой гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Результаты исследования
Базовая когорта включала 77 138 пациентов, которым впервые назначили метформин с 1 апреля 1998 г. по 31 марта 2013 г. За время наблюдения у 25 699 пациентов дополнительно или взамен метформину применяли производные сульфонилмочевины.
Средний период наблюдения составил 244 150 пациенто-лет. За это время зарегистрировано 337 инфарктов миокарда (относительный риск (ОР) 6,9 случаев на 1000 пациентов, 95% доверительный интервал (ДИ) 6,2–7,7), 299 ишемических инсультов (ОР 6,1; 95% ДИ 5,5–6,9), 429 смертей от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 8,7; 95% ДИ 7,9–9,6) 1190 смертей от любых причин (ОР 24,4; 95% ДИ 23,0–25,8) и 150 тяжелых гипогликемических событий (ОР 3,1; 95% ДИ 2,6–3,6). Наиболее частыми причинами смерти стали рак (31%), сердечно-сосудистые (31%) и инфекционные заболевания (10%).
Сравнив количество неблагоприятных событий у пациентов, которым были назначены разные противодиабетические препараты, ученые пришли к выводу, что применение производных сульфонилмочевины часто ассоциировано с бо`льшим количеством неблагоприятных событий, чем монотерапия метформином. Так, ОР возникновения инфаркта миокарда в обеих группах составлял 7,8 против 6,2 на 1000 человеко-лет (коэффициент риска (КР) 1,26; 95% ДИ 1,01–1,56), смерти от всех причин — 27,3 против 21,5 (КР 1,28; 95% ДИ 1,15–1,44) и тяжелой гипогликемии — 5,5 против 0,7 (КР 7,60; 95% ДИ 4,64–12,44). Кроме того, отмечали тенденцию к повышению риска развития ишемического инсульта (ОР 6,7 против 5,5; КР 1,24; 95% ДИ 0,99–1,56) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 9,4 против 8,1 КР 1,18; 95% ДИ 0,98–1,43).
По сравнению с дополнительным применением производных сульфонилмочевины на фоне приема метформина полный переход на производные сульфонилмочевины был связан с повышенным риском развития инфаркта миокарда (ОР 1,51; 95% ДИ 1,03–2,24) и смерти от всех причин (ОР 1,23; 95% ДИ 1,00–1,50). Никаких различий не наблюдалось при оценке вероятности развития ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или тяжелой гипогликемии.
Выводы
Авторы исследования отметили, что в ходе работ, проведенных ранее, ученые изучали безопасность производных сульфонилмочевины в качестве препарата первой линии. Однако эти результаты не могут распространяться на пациентов, у которых попытка применения метформина оказалась неудачной, поскольку патология у них, вероятно, быстро прогрессирующая, что связано с высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых и гипогликемических событий. В данной работе впервые оценивали безопасность производных сульфонилмочевины в качестве препаратов второй линии.
Ученые подчеркнули, что существует несколько потенциальных механизмов, которые могут объяснить выявленное повышение риска. Во-первых, применение производных сульфонилмочевины, как известно, связано с увеличением массы тела, что является важным фактором риска развития инфаркта миокарда. Во-вторых, гипогликемия ассоциирована с развитием аритмии и ишемии миокарда, поэтому склонность приводить к гипогликемическим состояниям может обусловливать повышение риска развития инфаркта миокарда. Более высокие риски, отмечаемые в течение коротких периодов приема препаратов, свидетельствуют о вовлечении краткосрочных механизмов, таких как аритмия, и долгосрочных механизмов, таких как увеличение массы тела. Кроме того, отсутствие повышенного риска развития инфаркта миокарда, ассоциированного с добавлением производных сульфонилмочевины к метформину (то есть в случае продолжения применения метформина), по всей вероятности, обусловлено установленным положительным влиянием препаратов группы бигуанидов в этом отношении. Ученые отметили, что в ходе недавних исследований специалисты доказали, что метформин также позитивно модифицирует сердечно-сосудистые неблагоприятные эффекты нового класса антидиабетических препаратов — ингибиторов дипептидилпептидазы-4.
Исследователи резюмировали, что, учитывая полученные результаты и в соответствии с действующими рекомендациями по менеджменту сахарного диабета 2-го типа, применять производные сульфонилмочевины на фоне приема метформина безопаснее, чем взамен данного препарата.
- Douros A., Aniello S. D., Yu O. H. Y. et al. (2018) Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study. BMJ, Jul. 18 [Epub. ahead of print].
Юлия Котикович
