«Стандарты медицинской помощи при сахарном диабете» Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association (ADA) «Standards of Medical Care in Diabetes») представляют собой всесторонний обзор проблематики сахарного диабета, демонстрируют актуальные рекомендации по клинической практике, а также инструменты оценки качества оказания медицинской помощи при этом заболевании. Один из разделов этих стандартов посвящен микрососудистым осложнениям сахарного диабета и диабетической стопе. Результаты этой работы опубликованы в январе 2018 г. в журнале «Diabetes Care» ADA.
Диабетическая нефропатия
Рекомендации относительно скрининга
1. Не менее одного раза в год следует проводить анализ уровня альбумина в моче (соотношение альбумин-креатинин) и оценивать скорость клубочковой фильтрации у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (продолжительностью ≥5 лет) и всех пациентов с сахарным диабетом 2-го типа или сопутствующей артериальной гипертензией.
Рекомендации относительно лечения
1. Следует оптимизировать контроль уровня глюкозы в крови пациента с целью снижения риска или замедления прогрессирования диабетической нефропатии.
2. Следует оптимизировать контроль артериального давления пациента с целью снижения риска или замедления прогрессирования диабетической нефропатии.
3. Пациентам с диабетической нефропатией, но не требующих диализа, следует рекомендовать потребление белка на уровне 0,8 г/кг/сут. Необходимо рассмотреть вопрос о бо`льшем потреблении белка среди пациентов, находящихся на диализе.
4. Небеременным пациентам с сахарным диабетом и артериальной гипертензией следует рекомендовать применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина при умеренном повышенном отношении альбумин/креатинин в моче (30–299 мг/г креатинина) и настоятельно рекомендуется для пациентов при соотношении ≥300 мг/г креатинина и/или при оценочной скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2.
5. Следует периодически проводить анализ уровня креатинина и калия в сыворотке крови с целью контроля при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина или диуретиков.
6. Для оценки ответа на лечение и контроля прогрессирования диабетической нефропатии рационально проводить непрерывный мониторинг соотношения альбумин/креатинин в моче у пациентов с альбуминурией, которые принимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина.
7. Пациентам с сахарным диабетом и нормальной оценочной скоростью клубочковой фильтрации, нормальным соотношением альбумин/креатинин (<30 мг/г креатинина) и уровнем артериального давления не рекомендуется применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина для первичной профилактики диабетической нефропатии.
8. При оценочной скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2 следует определять и управлять потенциальными осложнениями хронической болезни почек.
9. При оценочной скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2 пациентов следует направлять на рассмотрение необходимости заместительного почечного лечения.
10. При неопределенности в отношении этиологии заболевания почек, проблем в лечении и в случае быстрого прогрессирования заболевания почек следует незамедлительно обратиться к узкопрофильному специалисту.
Хроническая болезнь почек
Хроническую болезнь почек диагностируют при постоянной повышенной экскреции альбумина с мочой (альбуминурия), низкой оценочной скорости клубочковой фильтрации или других проявлениях повреждения органа. Диабетическую нефропатию или хроническая болезнь почек, связанную с сахарным диабетом, отмечают у 20–40% пациентов с сахарным диабетом. Зачастую диабетическая нефропатия развивается после 10 лет течения сахарного диабета 1-го типа, но возможна и при сахарном диабете 2-го типа. Диабетическая нефропатия может прогрессировать до терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа или трансплантации почки, и является наиболее распространенной причиной терминальной стадии почечной недостаточности в Соединенных Штатах Америки. Более того, наличие хронической болезни почек значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с сахарным диабетом 1-го или 2-го типа.
Скрининг альбуминурии наиболее легко проводить при помощи оценки соотношения альбумин/креатинин в моче. Анализ только лишь уровня альбумина (любым методом) без одновременного определения концентрации креатинина в моче является менее дорогостоящим, но склонным к ложноположительным и ложноотрицательным результатам вследствие изменений концентрации в моче из-за гидратации. Повышенная экскреция альбумина с мочой определяется при показателе ≥30 мг/г креатинина в соотношении альбумин/креатинин. Стоит отметить, что физические нагрузки в течение последних 24 ч, инфекционные заболевания, лихорадка, застойная сердечная недостаточность, выраженная гипергликемия, менструация и выраженная артериальная гипертензия могут повышать показатели соотношения независимо от повреждения почек. Более того, из-за биологической изменчивости экскреции альбумина с мочой два из трех образцов мочи, собранных в течение 3–6 мес, должны показать патологические изменения перед подтверждением наличия альбуминурии.
Диабетическая нефропатия обычно устанавливается при выявлении альбуминурии и/или нарушения клубочковой фильтрации при отсутствии признаков или симптомов других первичных причин заболевания почек. Обычно диабетическую нефропатию выявляют при длительной продолжительности сахарного диабета, имеющейся ретинопатии, альбуминурии без гематурии и постепенном прогрессировании заболевания почек. Признаки хронической болезни почек могут определяться и без ретинопатии при сахарном диабете 2-го типа, а нарушение клубочковой фильтрации без альбуминурии все чаще выявляют при сахарном диабете 1-го и 2-го типа, поскольку и распространенность сахарного диабета неуклонно возрастает.
Стоит помнить о том, что быстро нарастающая альбуминурия или нефротический синдром, быстро уменьшающаяся скорость клубочковой фильтрации или отсутствие ретинопатии (при сахарном диабете 1-го типа) могут указывать на альтернативные или дополнительные причины заболевания почек. При этом необходимо рассмотреть необходимость направления пациента к нефрологу для дальнейшей диагностики вплоть до биопсии почек. При сахарном диабете 1-го типа у пациентов редко развиваются заболевания почек без ретинопатии. При сахарном диабете 2-го типа ретинопатия является не столь специфичной для хронической болезни почек, связанной с сахарным диабетом, что подтверждается результатами биопсии почек.
Острое повреждение почек
Острое повреждение почек обычно характеризуется быстрым повышением уровня креатинина в сыворотке крови, быстрым снижением скорости клубочковой фильтрации в течение относительно короткого промежутка времени. Известно, что риск острого повреждения почек выше у лиц с сахарным диабетом, нежели без него. Факторами риска острого повреждения почек считаются имеющаяся хроническая болезнь почек, прием некоторых лекарственных средств, которые вызывают повреждение почек (например нестероидных противовоспалительных препаратов) или которые нарушают почечный кровоток и внутрипочечную гемодинамику. В частности, многие антигипертензивные препараты (например диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина) могут снижать объем циркулирующей жидкости, почечный кровоток и/или клубочковую фильтрацию.
Существуют опасения, что ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа могут способствовать развитию острого повреждения почек за счет гиповолемии, особенно в сочетании с диуретиками или другими препаратами, которые снижают скорость клубочковой фильтрации. Однако существующие доказательства клинических испытаний и обсервационных исследований показывают, что препараты этой группы значительно не повышают частоту развития острого повреждения почек. Крайне важны своевременная идентификация и менеджмент острого повреждения почек, поскольку эта патология связана с повышенным риском развития прогрессирующей хронической болезни почек и других неблагоприятных исходов в отношении здоровья.
Вмешательства
Питание
Пациентам с диабетической нефропатией, но не требующих диализа, следует рекомендовать потребление белка на уровне 0,8 г/кг/сут. По сравнению с более высоким уровнем потребления диетического белка этот уровень замедлил снижение скорости клубочковой фильтрации, что свидетельствует о большем эффекте с течением времени. Более высокие уровни потребления диетического белка (>20% ежедневных калорий или >1,3 г/кг/сут) ассоциированы с прогрессированием альбуминурии, более быстрым нарушением функции почек и смертностью по причине сердечно-сосудистых заболеваний, и поэтому их следует избегать. Уменьшение количества диетического белка ниже рекомендуемого суточного показателя также не желательно, поскольку оно не нарушает показатели гликемии, риска сердечно-сосудистых заболеваний или скорости клубочковой фильтрации. Необходимо рассмотреть вопрос о большем потреблении белка среди пациентов, находящихся на диализе, с целью сохранения мышечной массы и функции.
Для некоторых пациентов с сахарным диабетом ограничение потребления натрия может быть полезным для контроля уровня артериального давления и снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а ограничение потребления калия может быть необходимым для контроля концентрации калия в сыворотке крови. Эти вмешательства могут быть наиболее важными для пациентов со сниженной оценочной скоростью клубочковой фильтрации, у которых могут быть нарушения экскреции натрия и калия с мочой. Рекомендации по диетическому потреблению натрия и калия следует индивидуализировать на основе сопутствующих состояний, применения лекарств, уровня артериального давления и лабораторных данных.
Гликемия
Эффективность интенсивного гликемического контроля, направленного на достижение почти нормогликемии, с целью отсрочки начала альбуминурии и нарушения клубочковой фильтрации у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа продемонстрирована в рамках крупных проспективных рандомизированных исследований, в которых применяли инсулин в случае сахарного диабета 1-го типа и различные лекарственные средства при его втором типе, предоставив выводы, что сам гликемический контроль помогает предотвратить развитие диабетической нефропатии и замедлить ее прогрессирование. Дополнительно это помогло определиться с целевыми уровнями гликозилированного гемоглобина в крови.
Наличие диабетической нефропатии влияет на риски и преимущества интенсивного контроля уровня глюкозы в крови и количество необходимых антигипергликемических лекарственных средств. В рамках некоторых исследований выявлено, что количество и выраженность побочных эффектов (гипогликемия и смертность) интенсивного гликемического контроля резко увеличились среди испытуемых с диабетической нефропатией на исходном уровне. Более того, есть значительное отставание между эффектами интенсивного контроля уровня глюкозы в крови и проявлениями в виде улучшения показателей оценочной скорости клубочковой фильтрации (как минимум на 2 года при сахарном диабете 2-го типа и до >10 лет — при его первом типе). Исходя из этого для некоторых пациентов с выраженной диабетической нефропатией и сопутствующими патологиями целевые уровни гликозилированного гемоглобина в крови могут быть смягчены.
Специфические антигипергликемические лекарственные средства
Некоторые фармакологические препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, могут оказывать прямое воздействие на почки, то есть не опосредованно через гликемию. Например, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа уменьшают реабсорбцию глюкозы в канальцах почек и альбуминурию, массу тела, снижают уровень артериального и интрагломерулярного (внутриклубочкового) давления и замедляют нарушение клубочковой фильтрации посредством механизмов, не зависящих от уровня глюкозы в крови. Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 также оказывают непосредственное действие на почки и, как сообщается, улучшают почечные исходы по сравнению с плацебо.
Множество крупных известных исследований сердечно-сосудистых исходов среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с имеющимся высоким риском развития или самими кардиоваскулярными заболеваниями изучали влияние различных препаратов на почки как вторичные исходы и выявили положительные эффекты некоторых из них. Отмечается, что при изменениях скорости клубочковой фильтрации может потребоваться и коррекция доз препаратов. Администрация по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug Administration — FDA) в 2016 г. пересмотрела рекомендации по применению метформина при диабетической нефропатии, рекомендуя использовать показатели оценочной скорости клубочковой фильтрации вместо креатинина в сыворотке крови для выбора тактики лечения и расширения пула пациентов с заболеванием почек, для которых лечение метформином должно быть под вопросом.
В пересмотренном руководстве FDA указано, что метформин противопоказан пациентам с оценочной скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2, причем этот показатель следует контролировать при приеме метформина. Преимущества и риски продолжения лечения должны быть переоценены, а инициация применения метформина отменена, когда оценочная скорость клубочковой фильтрации достигает <45 мл/мин/1,73 м2. Прием метформина следует временно прекратить во время или до процедуры визуализационного йодированного контрастирования у пациентов с оценочной скоростью клубочковой фильтрации 30–60 мл/мин/1,73 м2. Другие лекарственные средства, снижающие уровень глюкозы в крови, также требуют коррекции дозы или отмены при низкой оценочной скорости клубочковой фильтрации.
Сердечно-сосудистые заболевания и артериальное давление
Артериальная гипертензия является очень значимым фактором риска развития и прогрессирования диабетической нефропатии. Антигипертензивная терапия снижает риск развития альбуминурии, а среди пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа с диагностированной диабетической нефропатией применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина снижает риск прогрессирования хронического заболевания почек до терминальной стадии. Кроме того, антигипертензивная терапия снижает риск развития сердечно-сосудистых событий.
Как правило, для снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и замедления прогрессирования хронической болезни почек лицам с сахарным диабетом рекомендуются целевые уровни артериального давления <140/90 мм рт. ст., при этом более низкие цифры (например <130/80 мм рт. ст.) могут рассматриваться на основе индивидуальных ожидаемых преимуществ и рисков. Поскольку пациенты с диабетической нефропатией (особенно с альбуминурией) подвержены более высокому риску прогрессирования хронической болезни почек и развития сердечно-сосудистых заболеваний, они могут быть кандидатами для более интенсивного контроля уровня артериального давления.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина являются предпочтительными лекарственными средствами первой линии для менеджмента артериального давления среди пациентов с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, оценочной скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2 и соотношением альбумин/креатинин ≥300 мг/г креатинина из-за их доказанных преимуществ в отношении профилактики прогрессирования хронической болезни почек. В целом препараты этих двух групп имеют сходные преимущества и риски. Несмотря на то что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина часто назначают при альбуминурии без артериальной гипертензии, клинические испытания, чтобы определить, улучшает ли это почечные исходы, в данной ситуации не проводились.
При отсутствии заболевания почек ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина эффективны в рамках контроля уровня артериального давления, однако могут и не превосходить альтернативные проверенные классы антигипертензивных препаратов, таких как тиазидоподобные диуретики и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов. Более того, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина не рекомендуются пациентам без артериальной гипертензии в рамках профилактики диабетической нефропатии.
В двух клинических исследованиях изучали комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина и не выявили никаких преимуществ при сердечно-сосудистых заболеваниях или диабетической нефропатии, даже напротив, эта комбинация препаратов имела более высокие показатели побочных эффектов (гиперкалиемия и/или острое повреждение почек). Поэтому следует избегать комбинации данных препаратов.
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина остаются областью, представляющей большой интерес. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов эффективны для лечения пациентов с резистентной артериальной гипертензией и, как показано в краткосрочных исследованиях, уменьшают альбуминурию при диабетической нефропатии и могут иметь дополнительные преимущества в отношении сердечно-сосудистой системы. Тем не менее отмечено повышение частоты развития эпизодов гиперкалиемии у пациентов, принимающих двойную терапию, поэтому необходимы более длительные исследования с клиническими исходами, прежде чем рекомендовать такую терапию.
Следует рассмотреть необходимость направления пациента к врачу, имеющему опыт в области нефрологии, при неопределенности в отношении этиологии заболевания почек, сложности в лечении (анемия, вторичный гиперпаратиреоз, метаболические заболевания костей, резистентная артериальная гипертензия, электролитные нарушения) или при прогрессирующем заболевании почек с оценочной скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2, что требует принятия решения о заместительной терапии при терминальной стадии заболевания почек.
Диабетическая ретинопатия
Рекомендации
1. Следует оптимизировать контроль уровня глюкозы в крови пациента с целью снижения риска или замедления прогрессирования диабетической ретинопатии.
2. Следует оптимизировать контроль уровня артериального давления и липидного профиля в крови пациента с целью снижения риска или замедления прогрессирования диабетической нефропатии.
Скрининг
1. Взрослые с сахарным диабетом 1-го типа должны пройти изначальное расширенное и всестороннее обследование у офтальмолога или оптометриста в течение 5 лет после начала сахарного диабета.
2. Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа должны пройти изначальное расширенное и всестороннее обследование у офтальмолога или оптометриста во время установления диагноза «сахарный диабет».
3. При отсутствии признаков ретинопатии при одном или нескольких ежегодных осмотрах и наличии адекватного контроля уровня глюкозы в крови можно рассматривать необходимость консультации каждые 1–2 года. В случае выявления диабетической ретинопатии любой степени тяжести следует проходить обследование у офтальмолога или оптометриста не реже 1 раза в год. При прогрессировании диабетической ретинопатии частота консультаций может повышаться.
4. Несмотря на то что снимок сетчатки может служить инструментом скрининга при ретинопатии, он не должен заменять полноценное обследование.
5. Женщинам с ранее диагностированным сахарным диабетом 1-го или 2-го типа, планирующим беременность, или беременным следует проконсультироваться по поводу риска развития и/или прогрессирования диабетической ретинопатии.
6. Обследование глаз следует пройти до беременности или в ее I триместр, если у пациентки ранее диагностирован сахарный диабет 1-го или 2-го типа, а затем контролировать каждый триместр и в течение года после родов согласно степени тяжести ретинопатии.
Лечение
1. Следует незамедлительно направить пациента с любым макулярным отеком, тяжелой непролиферативной диабетической ретинопатией (которая является предшественником пролиферативной ее формы) или любой пролиферативной диабетической ретинопатией к офтальмологу, который обладает соответствующими знаниями и опытен в менеджменте диабетической ретинопатии.
2. Показано, что традиционная стандартная терапия, панретинальная лазерная фотокоагуляция, снижает риск потери зрения у пациентов с высоким риском развития пролиферативной диабетической ретинопатии и, в некоторых случаях, с тяжелой непролиферативной диабетической ретинопатией.
3. Интравитреальные инъекции анти-VEGF (Vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов) препарата ранибизумаба не уступают традиционной панретинальной лазерной фотокоагуляции и также эффективны в отношении снижения риска потери зрения у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией.
4. Интравитреальные инъекции анти-VEGF препарата показаны при диабетическом макулярном отеке, который затрагивает область под фовеолярным центром и является угрожающим для зрения.
5. Наличие ретинопатии не является противопоказанием для применения ацетилсалициловой кислоты, поскольку она не повышает риск кровоизлияния в сетчатке.
Диабетическая ретинопатия является высокоспецифическим сосудистым осложнением сахарного диабета как 1-го, так и 2-го типа, причем ее распространенность выражено ассоциирована с продолжительностью сахарного диабета и с уровнем гликемического контроля. Диабетическая ретинопатия — наиболее частая причина новых случаев развития слепоты среди взрослых лиц в возрасте 20–74 лет в развитых странах. Глаукома, катаракта и другие нарушения зрения развиваются раньше и чаще у лиц с сахарным диабетом. В дополнение к продолжительности сахарного диабета факторы, повышающие риск развития диабетической ретинопатии или связанные с ними, включают хроническую гипергликемию, диабетическую нефропатию, артериальную гипертензию и дислипидемию. Интенсивный контроль сахарного диабета с целью достижения почти нормогликемии рекомендуется в результатах крупных проспективных рандомизированных исследований, чтобы предотвратить и/или отсрочить начало и прогрессирование диабетической ретинопатии и потенциально улучшить зрение пациента.
Показано, что снижение уровня артериального давления замедляет прогрессирование диабетической ретинопатии, хотя более строгие цели (систолическое артериальное давление <120 мм рт. ст.) не дают дополнительной пользы. Как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, так и блокаторы рецепторов ангиотензина, являются эффективными препаратами при диабетической ретинопатии. У пациентов с дислипидемией прогрессирование диабетической ретинопатии может быть замедлено путем применения фенофибрата, что наиболее эффективно при легкой непролиферативной диабетической ретинопатии на исходном уровне. Результаты исследований показывают, что беременность у пациенток с сахарным диабетом 1-го типа может усугубить течение диабетической ретинопатии и угрожать зрению, особенно при неадекватном гликемическом контроле во время зачатия. При этом оперативная лазерная фотокоагуляция может свести к минимуму риск потери зрения.
Эффективность профилактической терапии и тот факт, что пациенты с пролиферативной диабетической ретинопатией или макулярным отеком могут быть бессимптомными, обусловливают необходимость скрининга для выявления диабетической ретинопатии. Обследование должен проводить специализирующийся в области диабетической ретинопатии офтальмолог или оптометрист. Стоит помнить, что лица молодого возраста с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа также подвержены повышенному риску развития диабетической ретинопатии и других осложнений, поэтому также нуждаются в скрининге. При выявлении минимальной ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа рекомендуется обследование каждые 1–2 года, а более частые обследования офтальмологом потребуются при прогрессировании диабетической ретинопатии.
Снимки сетчатки глаза с последующей дистанционной оценкой специалистами имеют очень важное значение и большой потенциал в районах, где квалифицированные офтальмологи недоступны. Высококачественные снимки глазного дна могут помочь выявить наиболее клинически значимую диабетическую ретинопатию. Однако стоит понимать, что фотографии сетчатки не заменяют комплексные обследования, которые должны выполняться, по крайней мере, изначально и далее с интервалами, рекомендованными лечащим врачом.
Сахарный диабет 1-го типа
Поскольку, согласно оценкам, диабетическая ретинопатия развивается не менее 5 лет после начала гипергликемии, пациенты с сахарным диабетом 1-го типа должны пройти изначальное расширенное и всестороннее обследование глаз у офтальмолога или оптометриста в течение 5 лет после начала сахарного диабета.
Сахарный диабет 2-го типа
Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа, которые, возможно, долгие годы имели недиагностированный сахарный диабет и повышенный риск развития диабетической ретинопатии, должны пройти изначальное расширенное и всестороннее обследование у офтальмолога или оптометриста во время установления диагноза сахарный диабет.
Беременность
Беременность ассоциирована с быстрым прогрессированием диабетической ретинопатии, поэтому женщинам с ранее диагностированным сахарным диабетом 1-го или 2-го типа, которые планируют беременность или уже забеременели, следует проконсультироваться со специалистом по поводу риска развития и/или прогрессирования диабетической ретинопатии. Женщины, которым диагностируют гестационный сахарный диабет, не требуют обследований глаз в период беременности и, как представляется, не подвергаются повышенному риску развития диабетической ретинопатии во время беременности.
Лечение
Двумя основными мотиваторами для скрининга диабетической ретинопатии являются предотвращение потери зрения и вмешательство в лечение, когда потеря зрения может быть предотвращена или обратима.
Фотокоагуляционная хирургия
Два больших исследования — Исследование диабетической ретинопатии (Diabetic Retinopathy Study — DRS) среди пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией и Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study — ETDRS) у пациентов с макулярным отеком — предоставляют самую сильную поддержку терапевтических преимуществ операции фотокоагуляции. DRS в 1978 г. показало, что операция панретинальной фотокоагуляции снижает риск потери зрения по причине пролиферативной диабетической ретинопатии с 15,9 до 6,4%, причем с наибольшим коэффициентом пользы у пациентов с более тяжелым исходным заболеванием (неоваскуляризация диска или кровоизлияние в стекловидное тело). В 1985 г. в рамках ETDRS также выявлены преимущества в целом панретинальной фотокоагуляции при высоком риске развития пролиферативной диабетической ретинопатии и у пациентов старшего возраста с тяжелой непролиферативной диабетической ретинопатией или пролиферативной диабетической ретинопатией с менее высоким риском. Панретинальная лазерная фотокоагуляция все еще широко используется для менеджмента осложнений диабетической ретинопатии, которые связаны с неоваскуляризацией сетчатки глаза и ее осложнениями.
Анти-VEGF терапия
Недавние данные из Сети клинических исследований диабетической ретинопатии (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network) и другие показывают, что интравитреальные инъекции анти-VEGF, в частности ранибизумаба, приводят к результатам в отношении остроты зрения, которые не уступают тем, которые отмечаются у пациентов после панретинальной лазерной коагуляции через 2 года наблюдения. Кроме того, отмечено, что пациенты, получавшие ранибизумаб, имели меньшую потерю периферических полей зрения, меньшее количество операций витрэктомии при вторичных осложнениях по причине пролиферативного заболевания, а также более низкий риск развития диабетического макулярного отека. Однако потенциальный недостаток применения анти-VEGF-терапии для борьбы с пролиферативным заболеванием заключается в том, что пациенты должны чаще посещать лечебное учреждение и получать большее количество процедур, чем это обычно требуется при менеджменте с помощью панретинальной коагуляции, что может быть неприемлемым для некоторых пациентов. В настоящее время изучаются другие новые методы менеджмента ретинопатии, которые могут использовать длительную интравитреальную доставку фармакологических средств. В апреле FDA одобрило ранибизумаб для лечения пациентов с диабетической ретинопатией.
Отмечается, что текущие данные из хорошо спроектированных клинических исследований демонстрируют, что интравитреальные анти-VEGF-препараты обеспечивают более эффективный режим лечения диабетического отека центральных участков макулы, чем монотерапия или даже комбинированная терапия с помощью лазерных методов. В настоящее время существует три анти-VEGF-агента, которые обычно используются в такой ситуации — бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт. Как в DRS, так и в ETDRS операция лазерной фотокоагуляции оказалась эффективной для снижения риска дальнейшей потери зрения у таких пациентов, но, как правило, не была полезной при реверсировании уже ухудшенной остроты зрения. Анти-VEGF-терапия улучшает зрение и может заменить потребность в лазерной фотокоагуляции у большинства пациентов с диабетическим макулярным отеком. Большинству пациентов требуется почти ежемесячное интравитреальное введение анти-VEGF-агентов в течение первых 12 мес лечения, при этом в последующие годы требуется меньше инъекций для поддержания ремиссии диабетического макулярного отека.
Диабетическая нейропатия
Рекомендации по скринингу
1. Все пациенты должны проходить обследование для исключения периферической диабетической нейропатии, начиная с момента диагностики при сахарном диабете 2-го типа и в течение 5 лет с момента диагностирования сахарного диабета 1-го типа, и, по крайней мере, ежегодно после этого.
2. Диагностика дистальной симметричной полинейропатии должна включать тщательный сбор анамнеза и оценку температурной или тактильной (раздражитель), а также вибрационной чувствительности. Все пациенты должны проходить ежегодное монофиламентное тестирование для идентификации риска изъязвления или ампутации нижних конечностей.
3. Пациентам с микрососудистыми осложнениями следует оценивать признаки и симптомы вегетативной нейропатии.
Рекомендации по лечению
1. Следует оптимизировать гликемический контроль с целью профилактики или замедления развития диабетической нейропатии у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и замедления прогрессирования нейропатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
2. Необходимо обследовать и лечить пациентов с целью уменьшения выраженности боли, связанной с периферической диабетической нейропатией, и купирования симптомов, а также повышения качества жизни.
3. Прегабалин или дулоксетин рекомендуются как первостепенные фармакологические агенты для лечения пациентов с нейропатической болью при сахарном диабете.
Следует понимать, что различные диабетические нейропатии представляют собой группу гетерогенных нарушений с разными клиническими проявлениями. При этом важное значение имеет раннее выявление и соответствующий менеджмент нейропатии у пациентов с сахарным диабетом. Важно отметить ключевые моменты:
- Диабетическая нейропатия является диагнозом исключения, поскольку у пациентов могут диагностировать и недиабетического генеза нейропатии, которые поддаются лечению.
- Существуют многочисленные варианты лечения симптоматической диабетической нейропатии.
- До 50% всех случаев диабетической периферической нейропатии могут протекать бессимптомно. Если они не диагностированы и не оказывается надлежащий профилактический уход за нижними конечностями, пациенты рискуют получить повреждения в местах нарушения чувствительности.
- Выявление и менеджмент вегетативной невропатии могут улучшить симптоматику, уменьшить последствия и улучшить качество жизни.
Специфического лечения, лежащего в основе повреждения нервной ткани, кроме улучшения гликемического контроля, в настоящее время не существует. Гликемический контроль может быть эффективным в рамках профилактики периферической диабетической нейропатии и кардиальной вегетативной нейропатии при сахарном диабете 1-го типа и может незначительно замедлять их прогрессирование при сахарном диабете 2-го типа, но не обращает потерю нейронов. Терапевтические стратегии (фармакологические и нефармакологические) для облегчения периферической диабетической нейропатии, сопровождающейся болевым синдромом, и симптомов вегетативной нейропатии могут потенциально ослабить боль и улучшить качество жизни.
Диагностика
Периферическая диабетическая нефропатия
Помимо стандартных методов обследования, у всех пациентов с сахарным диабетом и периферической диабетической нейропатией следует учитывать недиабетические причины развития нейропатии, включая токсины (например алкоголь), нейротоксические препараты (химиотерапия), дефицит витамина В12, гипотиреоз, заболевания почек, злокачественные новообразования (множественная миелома, бронхогенная карцинома), инфекции (ВИЧ), хронические воспалительные демиелинизирующие нейропатии, наследственные нейропатии, а также васкулиты.
Диабетическая вегетативная нейропатия
Симптомы и признаки вегетативной нейропатии следует тщательно выявлять во время сбора анамнеза и физического обследования. Основные клинические проявления диабетической вегетативной нейропатии включают отсутствие ранних настораживающих проявлений гипогликемии либо нечувствительность к развитию гипогликемии, тахикардию в покое, ортостатическую гипотензию, гастропарез, запор, диарею, недержание кала, эректильную дисфункцию, нейрогенный мочевой пузырь и судомоторную дисфункцию с повышенным или пониженным потоотделением.
Кардиальная вегетативная нейропатия
Отмечается, что данная патология ассоциирована со смертностью независимо от других кардиоваскулярных факторов риска. Эта нейропатия на ранних стадиях может быть абсолютно бессимптомной и определяться при пониженной вариабельности сердечного ритма (снижении частоты сердечных сокращений) и глубоком дыхании. Прогрессирование заболевания может быть ассоциировано с тахикардией в покое (>100 уд./мин) и ортостатической гипотензией (снижение уровня систолического или диастолического артериального давления на >20 мм рт. ст. или >10 мм рт. ст. соответственно, в положении стоя, без соответствующего повышения частоты сердечных сокращений). Менеджмент данного патологического состояния обычно ориентирован на облегчение симптоматики.
Гастроинтестинальные нейропатии
При гастроинтестинальной нейропатии могут вовлекаться любые отделы желудочно-кишечного тракта с различными проявлениями, включая нарушения моторики пищевода, гастропарез, запор, диарею и недержание кала. Гастропарез следует подозревать у людей с неустойчивым гликемическим контролем или с симптомами заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта без другой идентифицированной причины. Необходимо исключить органические причины обструкции пилорического отдела желудка и язвенную болезнь желудка (с помощью эзофагогастродуоденоскопии или бариевого рентгенконтрастного исследования желудка), прежде чем устанавливать окончательный диагноз или проводить специализированное обследование для исключения гастропареза. Золотым стандартом диагностики гастропареза является измерение опорожнения желудка при помощи сцинтиграфии с 15-минутными интервалами в течение 4 ч после приема пищи. Стоит отметить, что С-октановый дыхательный тест становится имеющей право на жизнь альтернативой.
Мочеполовые нарушения
Диабетическая вегетативная нейропатия может приводить и к нарушениям со стороны мочеполовой системы, например к сексуальной дисфункции или дисфункции мочевого пузыря. У мужчин это проявляется эректильной дисфункцией и ретроградной эякуляцией. Женская сексуальная дисфункция отмечается чаще у лиц с сахарным диабетом и проявляется в виде снижения сексуального желания, усиленной боли во время полового акта, ухудшения сексуального возбуждения и неадекватной лубрикантностью.
Лечение
Гликемический контроль
Отмечается, что почти нормальный гликемический контроль, реализованный на ранних стадиях сахарного диабета, эффективно замедляет или предотвращает развитие периферической диабетической нейропатии и кардиальной вегетативной нейропатии у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Несмотря на то что эти эффекты не столь выражены в случае сахарного диабета 2-го типа, результаты некоторых исследований продемонстрировали умеренное замедление прогрессирования заболевания, однако без обратимой потери нейронов.
Нейропатическая боль
Нейропатическая боль может быть очень выражена, негативно влияя на качество жизни, ограничивая подвижность, способствуя развитию депрессии и социальной дисфункции. Нет никаких убедительных доказательств в поддержку контроля гликемии или модификации образа жизни как терапии невропатической боли при сахарном диабете или преддиабете, что оставляет надежды только на фармакологические вмешательства.
Прегабалин (наиболее широко изученный препарат при периферической диабетической нейропатии) и дулоксетин получили одобрение регулирующих органов (FDA, Health Canada и Европейского агентства по лекарственным средствам — European Medicines Agency) для менеджмента нейропатической боли при сахарном диабете. Опиоидный тапентадол имеет одобрение регулирующих органов в США и Канаде, но доказательства в отношении его применения более слабы. Отмечено небольшое повышение уровня гликозилированного гемоглобина в крови у лиц с сахарным диабетом, принимающих дулоксетин, по сравнению с плацебо в более длительных исследованиях. Учитывая высокий риск зависимости и проблем с безопасностью применения тапентадола по сравнению с относительно умеренным купированием боли, использование этого лекарственного средства с пролонгированным высвобождением обычно не рекомендуется в качестве терапии первой или второй линии. Отмечается, что хотя трициклические антидепрессанты, габапентин, венлафаксин, карбамазепин, трамадол и топический капсаицин и не одобрены в качестве терапии при периферической диабетической нейропатии с болевым синдромом, могут быть эффективными и рассматриваться как препараты выбора при данном состоянии.
Ортостатическая гипотензия
Менеджмент ортостатической гипотензии является сложной задачей. Терапевтическая цель состоит в том, чтобы свести к минимуму постуральные симптомы, а не восстанавливать нормотензию. Большинству пациентов требуются как нефармакологические меры (например обеспечение адекватного приема пищевой соли, избегание лекарств, которые усугубляют артериальную гипотонию, или использование компрессионной одежды в области ног и живота), так и фармакологические подходы. Следует рекомендовать повысить физическую активность и упражнения во избежание ухудшения физического состояния, при этом восполнение объема циркулирующей крови жидкостями и солями имеет решающее значение. Мидодрин и дроксидопа одобрены FDA для менеджмента ортостатической гипотензии.
Гастропарез
В данном случае могут быть полезными диетические изменения, например, употребление блюд небольшими порциями и уменьшение потребления жиров и волокон. Также моторику кишечника могут улучшить отмена приема лекарственных средств с неблагоприятным воздействием на желудочно-кишечную двигательную активность, включая опиоиды, антихолинергические средства, трициклические антидепрессанты, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, прамлинтид и, возможно, ингибиторы дипептидилпептидазы-4. В случаях тяжелого гастропареза необходимы фармакологические вмешательства. Только метоклопрамид, прокинетический агент, одобрен FDA для фармакотерапии гастропареза. Тем не менее уровень доказательств в отношении преимуществ метоклопрамида при менеджменте гастропареза является низким, а с учетом риска развития серьезных побочных эффектов (экстрапирамидные нарушения, такие как острые дистонические реакции, вызванный лекарством паркинсонизм, акатизия и поздняя (тардивная) дискинезия) его использование в терапии гастропареза более 5 дней не рекомендуется FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам. Метоклопрамид следует применять в серьезных случаях, когда отсутствует реакция на другие методы лечения.
Эректильная дисфункция
В дополнение к менеджменту гипогонадизма (если он присутствует), терапия при эректильной дисфункции может включать применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, интракорпоральные и интрауретральные простагландины, вакуумные устройства или протезы полового члена. Как и в случае с периферической диабетической нейропатией, эти вмешательства на влияют на основную патологию или естественную историю болезни, но могут улучшить качество жизни пациента.
Диабетическая стопа
Рекомендации
1. Необходимо проводить всестороннее и, по крайней мере, ежегодное обследование нижних конечностей с целью выявления факторов риска язвенных изменений или ампутации.
2. Обследование нижних конечностей следует проводить при каждом визите пациента.
3. Следует уточнять анамнез по поводу язвенных изменений, ампутаций, стопы Шарко, ангиопластики или сосудистой хирургии, курения, ретинопатии, заболеваний почек и оценивать наличие текущих симптомов нейропатии (боль, жжение, онемение) и сосудистых заболеваний (усталость ног, хромота).
4. Обследование должно включать осмотр кожных покровов, оценку деформации стопы, неврологическую оценку и оценку сосудов, включая пульсацию в ногах и стопах.
5. Пациентам с хромотой или нарушением/отсутствием пульсации следует определить лодыжечно-плечевой индекс для дальнейшей сосудистой оценки.
6. Рекомендуется применять мультидисциплинарный подход с язвами нижних конечностей или высоким риском их развития (например пациенты на диализе и со стопой Шарко, предшествующими язвенными изменениями или ампутациями).
7. Для текущей профилактики и пожизненного наблюдения следует направить к подологу пациентов, которые курят или у которых есть осложнения, касающиеся нижних конечностей, в анамнезе, лиц с нарушением чувствительности, структурными нарушениями или заболеваниями периферических артерий.
8. Необходимо обеспечить обучение всех пациентов с сахарным диабетом самостоятельной профилактике и уходу за нижними конечностями.
9. Рекомендуется ношение специальной терапевтической обуви для пациентов с сахарным диабетом в группе высокого риска, включая лиц с тяжелой нейропатией, деформациями стопы или ампутацией в анамнезе.
Язвы стопы и ампутации, которые являются следствиями диабетической нейропатии и/или заболеваний периферических артерий, являются общими и представляют собой основные причины заболеваемости и смертности у лиц с сахарным диабетом, поэтому раннее выявление и менеджмент пациентов с сахарным диабетом, подверженных риску возникновения язв и ампутации, могут отсрочить или предотвратить неблагоприятные исходы. Риск развития язв или ампутации повышается у пациентов, которые имеют следующие факторы риска:
- Неадекватный гликемический контроль.
- Периферическая нейропатия с нарушением чувствительности.
- Курение.
- Деформации стопы.
- Предъязвенный мозоль или рог.
- Заболевания периферических артерий.
- Язвы нижних конечностей в анамнезе.
- Ампутации.
- Нарушения зрения.
- Диабетическая нефропатия (особенно пациенты с диализом).
Все взрослые пациенты с сахарным диабетом должны как минимум ежегодно проходить всестороннее обследование нижних конечностей. Необходимость в более частых обследованиях может быть обусловлена наличием в анамнезе язв или ампутаций, деформации стопы, нарушения чувствительности и заболеваний периферических артерий. Осмотр нижних конечностей должен проводиться при каждом визите пациентов с сахарным диабетом. При оценке риска следует уточнить анамнез по поводу язв и ампутаций, симптомы нейропатии и заболеваний периферических артерий, нарушения зрения, заболевания почек, курения. Необходимо провести общий осмотр целостности кожных покровов и деформаций костно-мышечной системы. Сосудистая оценка должна включать осмотр и пальпацию пульсации стопы. Неврологическое обследование, проведенное в рамках обследования нижних конечностей, предназначено для идентификации нарушений чувствительности, а не ранней нейропатии.
Первоначальный скрининг заболеваний периферических артерий должен включать изучение анамнеза снижения скорости ходьбы, усталости ног, хромоты и оценку пульсации стопы. Определение лодыжечно-плечевого индекса должно проводиться у пациентов с симптомами или признаками заболеваний периферических артерий. Все пациенты с сахарным диабетом, а особенно с высоким риском развития заболеваний стоп (язвы или ампутации в анамнезе, деформация, нарушения чувствительности или заболевания периферических артерий) и члены их семей должны получать общее образование о факторах риска и надлежащем уходе. Пациенты с повышенным риском должны понимать последствия деформаций стопы, нарушений чувствительности или заболеваний периферических артерий; необходимость надлежащего ухода за стопой, включая уход за ногтями и кожей; важность мониторинга состояния стопы на ежедневной основе.
Лечение
Лицам с нейропатией или свидетельствами повышения подошвенного давления (например эритемы или мозоли) следует подобрать специальную обувь, которая смягчает давление на стопу или перераспределяет давление. Пациенты с костными деформациями могут нуждаться в более широкой или глубокой обуви. Ранняя диагностика и лечение нейроартропатии Шарко — лучший способ предотвращения деформаций стопы, которые повышают риск изъязвления и ампутации. Обычно назначение терапевтической обуви не требуется. Тем не менее пациентам следует предоставить адекватную информацию, чтобы помочь в выборе соответствующей обуви. Ношение специальной терапевтической обуви может помочь снизить риск возникновения язв в будущем у пациентов с высоким риском.
Гипербарическая оксигенационная терапия у пациентов с язвами диабетической стопы имеет неоднозначные доказательства, подтверждающие ее использование в качестве дополнительного метода лечения для улучшения заживления ран и предотвращения ампутации, однако такой подход, по-видимому, не оказывает существенного влияния на качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с язвами диабетической стопы.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- American Diabetes Association (2018) 10. Microvascular Complications and Foot Care: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care. Jan., 41(Suppl. 1): S105–S118.
Олег Мартышин
