«Стандарты медицинской помощи при сахарном диабете» Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association (ADA) «Standards of Medical Care in Diabetes») представляют собой всесторонний обзор проблематики сахарного диабета, демонстрируют актуальные рекомендации по клинической практике, а также инструменты оценки качества оказания медицинской помощи при этом заболевании. Один из разделов этих стандартов посвящен фармакологическим подходам при менеджменте гликемии. Результаты этой работы опубликованы в январе 2018 г. в журнале «Diabetes Care» ADA, а 11 апреля нынешнего года членами мультидисциплинарного экспертного Комитета по профессиональной практике (ADA Professional Practice Committee) в настоящий раздел внесены обновления.
Фармакологическая терапия при сахарном диабете 1-го типа
Рекомендации:
1. Большинство пациентов с сахарным диабетом 1-го типа должны ежедневно получать несколько инъекций прандиального инсулина и базального инсулина или непрерывную подкожную инфузию инсулина.
2. Большинство пациентов с сахарным диабетом 1-го типа должны использовать быстродействующие аналоги инсулина с целью снижения риска развития гипогликемии.
3. Следует рассмотреть возможность обучения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа подбору дозы прандиального инсулина в соответствии с количеством потребляемых углеводов, предпрандиальным уровнем глюкозы в крови и предполагаемым уровнем физической активности.
4. Пациенты с сахарным диабетом 1-го типа, успешно использующие метод непрерывной подкожной инфузии инсулина, должны продолжать этот вид терапии и после достижения возраста 65 лет.
Инсулин
Инсулин является основным видом фармакологической терапии пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Как правило, стартовая доза инсулина зависит от массы тела пациента и находится в диапазоне от 0,4 до 1,0 ед./кг/сут общего инсулина с более высокими дозами, требуемыми во время полового созревания. ADA рекомендует 0,5 ед./кг/сут инсулина как типичную стартовую дозу для пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, которые метаболически стабильны, при этом более высокая дозировка, основанная на массе тела пациента, требуется сразу после выявления диабетического кетоацидоза. Необходимо оценить возможность обучения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа навыкам подбора дозировки прандиального инсулина исходя из количества потребляемых углеводов, предпрандиальных уровней глюкозы в крови и ожидаемого уровня физической активности, а лица, успешно освоившие технику подсчета углеводов, должны быть обучены оценке количества жиров и белков.
Отмечается, что несмотря на то что большинство исследований множественных ежедневных инъекций и непрерывной подкожной инфузии инсулина были небольшими и непродолжительными, систематические обзоры и метаанализы предоставили выводы, что между этими двумя формами интенсивной терапии инсулином отмечаются минимальные различия в отношении уровня гликозилированного гемоглобина и частоты развития тяжелой гипогликемии у детей и взрослых. При этом Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами Соединенных Штатов Америки (U.S. Food and Drug Administration — FDA) одобрило первую гибридную помпу с закрытым контуром. Эффективность и безопасность таких гибридных замкнутых систем у подростков и взрослых пациентов с сахарным диабетом 1-го типа поддерживается и в литературе. Тем не менее интенсивный менеджмент с использованием непрерывной подкожной инфузии инсулина и постоянного мониторинга уровня глюкозы в крови следует рекомендовать отдельным пациентам, семьи которых принимают активное участие в лечении.
Уточняется, что несмотря на лучшие микро- и макрососудистые, а также показатели смертности от всех причин, интенсивная терапия с применением инсулина короткого или промежуточного действия ассоциирована с более высокой частотой развития тяжелой гипогликемии. В связи с этим разработан ряд быстродействующих и длительно действующих аналогов инсулина, которые ассоциированы с более низкой частотой развития гипогликемии, меньшим увеличением массы тела и более низкими уровнями гликозилированного гемоглобина в крови у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа по сравнению с человеческим инсулином. Показано, что быстродействующие ингаляционные аналоги инсулина также довольно эффективны, однако их доступность в дозах 4; 8 и 12 ед. являются потенциальным ограничением для применения лицами с сахарным диабетом 1-го типа, требующими более точных дозировок.
Постпрандиальные экскурсии глюкозы могут быть лучше контролированы посредством регулирования времени введения прандиального болюсного инсулина. Оптимальное время для введения прандиального инсулина варьируется в зависимости от типа используемого инсулина (быстродействующий, ингаляционный и др.), уровня глюкозы в крови, времени приема пищи и количества потребляемых углеводов. Поэтому рекомендации относительно дозировки прандиального инсулина должны быть индивидуализированы.
Прамлинтид
Прамлинтид (аналог амилина, амилиномиметик) является фармакологическим агентом, задерживающим опорожнение желудка, уменьшает секрецию глюкагона поджелудочной железой и усиливает ощущение насыщения. Данное лекарственное средство одобрено FDA для применения у взрослых пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, поскольку продемонстрировано, что это лекарственное средство способствует уменьшению массы тела и снижению доз инсулина, а снижение дозы прандиального инсулина ассоциировано со снижением риска развития тяжелой гипогликемии.
Метформин
Отмечают, что добавление метформина к терапии инсулином может снизить потребность в инсулине и улучшить метаболический контроль у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. В одном из исследований показано, что такой подход приводил к незначительному уменьшению массы тела, а также снижению уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в крови, но не к улучшению гликемического контроля. Однако имеются данные, что такая комбинация может повышать риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта через 6 мес по сравнению с плацебо среди подростков с избыточной массой тела и сахарным диабетом 1-го типа. Метформин не одобрен FDA для применения у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.
Инкретиновая терапия
В связи со своим потенциально протекторным действием в отношении β-клеток поджелудочной железы и угнетения секреции глюкагона агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 изучаются в настоящее время среди пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, но на сегодня не одобрены FDA для применения у этих пациентов.
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2
Препараты данной группы, независимо от инсулина, обеспечивают снижение уровня глюкозы путем блокирования реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почек путем ингибирования натрий-глюкозного котранспортера-2. Эти фармакологические агенты способствуют умеренному уменьшению массы тела и снижению уровня артериального давления у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Существуют три лекарственных средства, одобренных FDA для применения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, но ни один из них не одобрен в отношении сахарного диабета 1-го типа. Этим же управлением опубликовано предупреждение о риске развития кетоацидоза, развивающегося на фоне отсутствия значимой гипергликемии (эугликемический диабетический кетоацидоз) у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, применяющих ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2. При появлении симптомов кетоацидоза (одышка, тошнота, рвота, боль в животе) следует немедленно прекратить прием этих препаратов и обратиться к врачу.
Хирургическое лечение пациентов с сахарным диабетом 1-го типа
Трансплантация поджелудочной железы или ее островкового аппарата предназначена для нормализации уровня глюкозы в крови, но требует пожизненного приема иммуносупрессантов, чтобы предотвратить отторжение трансплантата и рецидив аутоиммунной деструкции ткани поджелудочной железы. Учитывая потенциальные неблагоприятные последствия иммуносупрессивной терапии, трансплантация поджелудочной железы может быть рассмотрена для пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, подвергающихся одновременной трансплантации почки, после трансплантации почки, пациентов с рецидивирующим кетоацидозом или тяжелой гипогликемией, несмотря на интенсивный гликемический менеджмент.
Фармакологическая терапия при сахарном диабете 2-го типа
Рекомендации:
1. Метформин является предпочтительным препаратом первой линии для лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, если он не противопоказан и хорошо переносится.
2. Долгосрочное применение метформина может быть ассоциировано с дефицитом витамина B12, поэтому следует рассматривать необходимость периодического анализа уровня этого витамина в крови у пациентов, принимающих это лекарственное средство, особенно у лиц с анемией или периферической нейропатией.
3. Следует рассмотреть необходимость инициации терапии инсулином (с/без дополнительных фармакологических агентов) пациентам с сахарным диабетом 2-го типа с выраженной симптоматикой и/или уровнем гликозилированного гемоглобина в крови ≥10% (86 ммоль/моль) и/или уровнем глюкозы в крови ≥300 мг/дл (16,7 ммоль/л).
4. Следует рассмотреть необходимость инициации двойной терапии пациентам с недавно диагностированным сахарным диабетом 2-го типа и уровнем гликозилированного гемоглобина в крови ≥9% (75 ммоль/моль).
5. Пациентам без атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, если монотерапия или двойная терапия не позволяет достичь или поддерживать целевые уровни гликозилированного гемоглобина в крови в течение 3 мес, следует назначить дополнительный антигипергликемический агент, учитывая специфические для лекарственных средств и пациентов факторы риска.
6. При выборе лекарственных средств следует руководствоваться пациентоориентированной стратегией. Следует исходить из соображений эффективности, риска развития гипогликемии, анамнеза по поводу атеросклеротических кардиоваскулярных патологий, влияния на массу тела пациентов, потенциальных побочных эффектов, эффектов в отношении почек, способа применения (пероральный или подкожный), стоимости и предпочтений самих пациентов.
7. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диагностированным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием антигипергликемическую терапию необходимо начинать с модификации образа жизни и применения метформина, и только лишь после этого возможно добавление фармакологического агента, доказавшего свою эффективность в отношении снижения частоты развития серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности (в настоящее время эмпаглифлозин и лираглутид), учитывая специфические для лекарственных средств и пациентов факторы риска.
8. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диагностированным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием после модификации образа жизни и инициации терапии метформином, антигипергликемический агент канаглифлозин может быть рассмотрен к назначению в связи с его эффективностью в отношении снижения частоты развития серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, учитывая специфические для этого препарата и пациентов факторы риска.
9. Рекомендуется постоянная переоценка режима терапии и коррекция по мере необходимости с учетом возможности появления новых факторов риска и сложности режима.
10. Не следует откладывать интенсификацию терапии (включая инициацию инсулинотерапии) для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при недостижении ими поставленных гликемических целей.
11. Следует продолжать применение метформина, если он не противопоказан и хорошо переносится, при инициации комбинированной терапии с использованием других лекарственных средств.
При этом отмечается, что при любой фармакологической терапии следует постоянно подчеркивать важность модификации образа жизни с целью улучшения здоровья.
Стартовая терапия
Монотерапия метформином при выявлении сахарного диабета 2-го типа (при отсутствии противопоказаний) рекомендуется потому, что это лекарственное средство эффективно, безопасно, недорого и может снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. По сравнению с препаратами сульфонилмочевины метформин как препарат первого ряда оказывает более благотворное влияние на уровень гликозилированного гемоглобина в крови, массу тела пациента, а также в отношении сердечно-сосудистой смертности. Метформин может быть безопасно применен у пациентов с оценочной скоростью клубочковой фильтрации даже <30 мл/мин/1,73 м2. Пациентам следует рекомендовать прекращение приема лекарственного средства в случае развития тошноты, рвоты или обезвоживания. Согласно выводам Исследования результатов программы профилактики сахарного диабета (Diabetes Prevention Program Outcomes Study), метформин ассоциирован с дефицитом витамина B12, поэтому следует рассматривать необходимость периодического анализа уровня этого витамина в крови у пациентов, принимающих метформин, особенно у лиц с анемией или периферической нейропатией.
При наличии противопоказаний или выявлении непереносимости метформина следует рассмотреть препарат другой группы для стартовой терапии. Если уровень гликозилированного гемоглобина в крови ≥9% (≥75 ммоль/моль), то, возможно, следует инициировать двойную комбинированную терапию для более быстрого достижения целевого уровня гликозилированного гемоглобина в крови. Преимущества инсулина заключаются в том, что он демонстрирует эффективность в тех случаях, где другие лекарственные средства безуспешны, поэтому он может быть рассмотрен как часть любого комбинированного режима при тяжелой гипергликемии, особенно при наличии признаков катаболизма (уменьшение массы тела, кетоз). Если уровень глюкозы в крови пациента >300 мг/дл (>16,7 ммоль/л) или показатель гликозилированного гемоглобина составляет ≥10% (≥86 ммоль/моль), или в случае выявления симптомов гипергликемии (то есть полиурия или полидипсия), то следует рассмотреть необходимость назначения комбинированной инъекционной инсулинотерапии. При ослаблении токсического действия глюкозы режим потенциально может быть упрощен.
Комбинированная терапия
Несмотря на многочисленные исследования, сравнивающие двойную терапию с метформином, в немногих из них сравнивают различные лекарственные средства как дополнительную терапию. Метаанализ сравнительной эффективности предполагает, что каждый новый класс неинсулиновых препаратов, добавленных к стартовой терапии, обычно снижает уровень гликозилированного гемоглобина в крови примерно на 0,7–1,0%. Если целевые уровни гликозилированного гемоглобина в крови не достигаются в течение 3 мес и у пациента нет атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, следует рассмотреть комбинацию метформина и любого из шести предпочтительных средств: препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндион, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 или базальный инсулин. При этом выбор препарата должен быть основан на специфических для каждого лекарственного средства эффектах и особенностях каждого пациента.
Пациентам с диагностированной атеросклеротической сердечно-сосудистой патологией следует назначать второй фармакологический агент с подтвержденной эффективностью в отношении снижения риска развития кардиоваскулярных заболеваний, учитывая специфические для отдельных лекарственных средств и пациентов факторы риска. Если и при таком режиме целевые уровни гликозилированного гемоглобина не достигаются в течение около 3 мес, следует рассмотреть необходимость назначения тройной терапии. Опять же, при недостижении целевых показателей при тройной терапии в течение 3 мес, следует перейти к комбинированной инъекционной терапии. При этом выбор лекарственных средств должен основываться на предпочтениях и индивидуальных особенностях пациента, особенностях лекарственных средств и течения заболевания и быть направленным на достижение целевых уровней глюкозы в крови при одновременной минимизации побочных эффектов, особенно гипогликемии. Если в режим лечения еще не включено лекарственное средство с подтвержденной эффективностью в отношении снижения риска развития сердечнососудистых заболеваний, пациентам с диагностированной атеросклеротической кардиоваскулярной патологией следует его добавить в дополнение к двойной терапии и проводить постоянную переоценку факторов пациента для возможной коррекции лечения.
Быстродействующие препараты, стимулирующие секрецию инсулина, можно применять вместо препаратов сульфонилмочевины у лиц с аллергией на серу, а также питающихся не по графику или у тех, у кого развивается поздняя постпрандиальная гипогликемия при приеме препаратов сульфонилмочевины. Иные препараты также могут быть назначены в отдельных ситуациях, но следует исходить из их эффективности при сахарном диабете 2-го типа, оптимальной частоты применения, потенциала их взаимодействия с другими лекарственными средствами, стоимости и потенциальных побочных эффектов.
Исследования сердечно-сосудистых исходов
В настоящее время имеется три крупных рандомизированных контролируемых исследования, в которых абсолютное большинство (если не все) испытуемых имели атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, и в которых сообщается о статистически значимых снижениях частоты развития сердечно-сосудистых событий при применении двух ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (эмпаглифлозин и канаглифлозин) и одного агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (лираглутид). Исследования эмпаглифлозина и лираглутида продемонстрировали значительное снижение кардиоваскулярной смертности. Экзенатид (при приеме 1 раз в неделю) не показал статистически значимого снижения частоты развития серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, но продемонстрировал значительное снижение смертности от всех причин.
Напротив, другие агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 не показали подобных снижений частоты развития сердечно-сосудистых событий, поэтому остается окончательно не установленным, являются ли преимущества отдельных препаратов этой группы присущими всему классу этих лекарственных средств. Следует отметить, что в этих исследованиях изучали препараты в сочетании с метформином у большинства пациентов, которым он не противопоказан и хорошо переносим.
Инсулинотерапия
Многим пациентам с сахарным диабетом 2-го типа в конечном итоге требуется применение инсулина, поскольку они получают пользу именно от этой терапии. Следует регулярно и объективно объяснять пациентам, что сахарный диабет 2-го типа носит прогрессирующий характер. Важно понимать, что обучение пациентов алгоритмам самоопределения необходимых доз инсулина на основе самоконтроля уровня глюкозы в крови при инициации инсулинотерапии улучшает гликемический контроль при сахарном диабете 2-го типа. Всестороннее образование в отношении самоконтроля уровня глюкозы в крови, диеты, предотвращения и надлежащего менеджмента гипогликемии имеет критически важное значение для каждого пациента, применяющего инсулин.
Базальный инсулин
Базальный инсулин является наиболее удобным инициальным вариантом терапии, начиная с 10 доз в сутки, или 0,1–0,2 ед./кг/сут в зависимости от степени гипергликемии. Базальный инсулин обычно назначают в сочетании с метформином, а иногда и с одним дополнительным неинсулиновым фармакологическим агентом. Несмотря на имеющиеся доказательства снижения частоты развития гипогликемии при применении новых аналогов базального инсулина более длительного действия, пациенты без эпизодов гипогликемии в анамнезе и с пониженным риском ее развития могут быть безопасно переведены на человеческий инсулин, поскольку он является более дешевым вариантом, что в ряде случаев наиболее приемлемо для пациентов. За последнее десятилетие произошло значительное повышение цен на инсулин, поэтому экономическая эффективность различных антигипергликемических лекарственных средств является важным фактором в рамках пациентоориентированного подхода наряду с оценкой эффективности лечения, риска развития гипогликемии, массы тела и других специфических для лекарственных средств и пациентов факторов.
Болюсный инсулин
Многим пациентам с сахарным диабетом 2-го типа может потребоваться применение болюсного инсулина во время приема пищи в дополнение к базальному инсулину. При этом следует отдавать предпочтение быстродействующим аналогам инсулина. Рекомендуемая начальная доза инсулина при приеме пищи составляет 4 ед., 0,1 ед./кг массы тела, или 10% основной дозы. Если при назначении болюсного инсулина уровень гликозилированного гемоглобина в крови составляет <8% (<64 ммоль/моль), следует рассмотреть вопрос о снижении дозы базального инсулина.
Смешанный инсулин
Этот вид инсулина содержит как базальный, так и болюсный компонент, что позволяет удовлетворить потребности пациента при помощи одной инъекции. Однако следует понимать, что использование смешанного инсулина имеет как преимущества, так и недостатки.
Концентрированный инсулин
Концентрированные препараты могут быть более удобными для пациента и могут улучшить приверженность пациентов с инсулинорезистентностью, которые требуют более высоких доз инсулина. Хотя регулярный инсулин U-500 доступен в предварительно заполненных ручках или ампулах (специальный шприц был одобрен FDA в июле 2016 г.), другие концентрированные инсулины доступны только в предварительно заполненных ручках, чтобы свести к минимуму риск ошибок дозирования.
Ингаляционный инсулин
Ингаляционный инсулин доступен для прандиального применения, однако он имеет ограниченный диапазон дозирования. Важно отметить, что он противопоказан пациентам с хроническими заболеваниями легких, такими как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких, и не рекомендуется пациентам — курильщикам или тем, кто недавно прекратил курение. Также он требует предварительного проведения спирометрии для выявления возможного заболевания легких у всех пациентов до и после начала терапии.
Комбинированная инъекционная терапия
Если доза базального инсулина была успешно откалибрована для достижения приемлемого уровня глюкозы в крови натощак (или если доза составляет >0,5 ед./кг/сут), а уровень гликозилированного гемоглобина остается выше целевых показателей, следует рассмотреть возможность перехода к комбинированной инъекционной терапии, при инициировании которой необходимо продолжать применение метформина, в то время как другие пероральные антигипергликемические средства могут быть отменены на индивидуальной основе, чтобы избежать излишне сложных или дорогостоящих режимов терапии (то есть добавления четвертого антигипергликемического агента).
В целом не рекомендуется прекращать применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 при назначении базального инсулина. У пациентов с субоптимальным контролем уровня глюкозы в крови, особенно в отношении тех, которые требуют более высоких доз инсулина, дополнительное применение тиазолидиндиона или ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 может способствовать улучшению контроля и уменьшению количества необходимого инсулина, хотя при этом следует учитывать потенциальные побочные эффекты такого подхода. После инициации инсулинотерапии важное значение имеет титрование дозы с коррекциями, сделанными как для приема пищи, так и для применения базальных инсулинов, на основе уровней глюкозы в крови и понимания фармакодинамического профиля каждой композиции.
Отмечается, что базальный инсулин в комбинации с агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 ассоциированы с более низкой частотой развития гипогликемии и с уменьшением массы тела, но худшей переносимостью и более высокой стоимостью. Тем не менее, если такой режим оказывается неэффективным в рамках достижения целевых уровней гликозилированного гемоглобина в крови, следует рассмотреть иные варианты интенсификации терапии (например базальный инсулин + однократная инъекция быстродействующего инсулина или смешанного инсулина 2 раза в сутки). Однако следует понимать, что фармакологические профили более дешевых схем могут сделать их менее оптимальными. При этом стоит отметить, что пациентам с комбинированной инъекционной инсулинотерапией необходимо продолжать прием метформина, если он не противопоказан и хорошо переносим, для достижения еще больших преимуществ в отношении гликемии.
Обращаем внимание, что 11 апреля 2018 г. в январский вариант рекомендаций внесены следующие данные:
1. В декабре 2017 г. FDA одобрило ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2 эртуглифлозин в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям, чтобы улучшить гликемический контроль у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа.
2. Аналогичная ситуация с агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (семаглутид).
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- American Diabetes Association (2018) Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care, 41(Suppl. 1): S73–S85.
Олег Мартышин
