Сахарный диабет является одним из самых распространенных заболеваний во всем мире. Наиболее часто диагностируют сахарный диабет 1-го либо 2-го типа, однако, согласно классификации, представленной в «Стандартах медицинской помощи при сахарном диабете» Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association (ADA) «Standards of Medical Care in Diabetes»), существуют более редкие и специфические формы этого заболевания. Один из разделов «Стандартов медицинской помощи при сахарном диабете» посвящен рассмотрению этих форм сахарного диабета, а само руководство опубликовано в январе 2018 г. в журнале «Diabetes Care» ADA.
Согласно предложенной классификации, кроме сахарного диабета 1-го и 2-го типа, могут быть диагностированы гестационный сахарный диабет, а также специфические формы заболевания, вызванные другими причинами, например моногенные формы сахарного диабета (такие как неонатальный сахарный диабет или сахарный диабет взрослого типа у лиц молодого возраста (maturity-onset diabetes of the young), сахарный диабет, ассоциированный с кистозным фиброзом, или развивающийся на фоне панкреатита, а также лекарственно или химически индуцированный диабет (например при использовании глюкокортикостероидов, при лечении ВИЧ/СПИДа или посттрансплантационная форма сахарного диабета).
Гестационный сахарный диабет
Рекомендации:
1. Следует проводить диагностику сахарного диабета с использованием стандартных диагностических критериев при первом пренатальном визите пациенток с имеющимися факторами риска.
2. Необходимо провести тест на наличие гестационного сахарного диабета на 24–28-й неделе беременности пациенткам без сахарного диабета в анамнезе.
3. Пациенткам с гестационным сахарным диабетом следует провести тестирование на наличие персистирующего диабета через 4–12 нед после родов, используя пероральный глюкозотолерантный тест и клинически подходящие диагностические критерии без учета беременности.
4. Женщины с гестационным сахарным диабетом в анамнезе должны проходить пожизненный скрининг для выявления сахарного диабета или преддиабета по крайней мере каждые 3 года.
5. Женщинам с гестационным сахарным диабетом в анамнезе, которые, как было установлено, имеют преддиабет, следует проводить интенсивное вмешательство в образ жизни или принимать метформин для профилактики сахарного диабета.
Гестационный сахарный диабет — это заболевание, которое впервые диагностируется во II или III триместр беременности и явно не является предсуществующим сахарным диабетом 1-го или 2-го типа. Продолжающаяся эпидемия ожирения и сахарного диабета привела к большей распространенности сахарного диабета 2-го типа у женщин детородного возраста и увеличению количества беременных с недиагностированным сахарным диабетом 2-го типа, в связи с чем является рациональным тестировать женщин с имеющимися факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа при их первоначальном пренатальном посещении врача с использованием стандартных диагностических критериев. Женщин с диагнозом сахарного диабета (согласно стандартным диагностическим критериям) в I триместр следует классифицировать как имевших ранее предгестационный диабет (2-го или, что очень редко, 1-го типа либо же моногенный диабет).
Важно отметить, что диагностические критерии исследовательских групп Международной ассоциации по сахарному диабету и беременности (International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups) в отношении 75-граммового перорального глюкозотолерантного теста, а также критерии скрининга и диагностики гестационного сахарного диабета, используемые в рамках двухэтапного подхода, не учитывали данные о первой половине беременности, поэтому диагноз гестационного сахарного диабета на ранних сроках беременности на основании значений уровня глюкозы в крови натощак или перорального глюкозотолерантного теста не имеет доказательной базы. Поскольку гестационный сахарный диабет в анамнезе повышает риск развития сахарного диабета после родов, а также потому, что в настоящее время доступны эффективные профилактические вмешательства, женщины с диагнозом гестационного сахарного диабета должны проходить пожизненный скрининг для своевременного выявления преддиабета и сахарного диабета 2-го типа.
Диагностика гестационного сахарного диабета
Этот тип диабета несет определенные риски для матери и новорожденного. Результаты одного из исследований (23 тыс. беременных) показали, что риск неблагоприятных материнских, фетальных и неонатальных исходов постоянно повышается в зависимости от уровня гликемии у матери, начиная с 24–28-й недели беременности, даже в пределах уровней, которые ранее считались нормальными для беременности. Эти результаты привели к тщательному пересмотру диагностических критериев гестационного сахарного диабета, диагностика которого может быть проведена с использованием одной из двух стратегий:
- одноступенчатого подхода (75-граммовый пероральный глюкозотолерантный тест);
- двухступенчатого подхода (50-граммовый тест не натощак, в случае положительного результата — 100-граммовый пероральный глюкозотолерантный тест).
Различные диагностические критерии могут идентифицировать разную степень материнской гипергликемии и риска для матери и плода, что привело к формированию разных мнений в экспертной среде и отсутствию общего консенсуса в отношении оптимальной стратегии диагностики гестационного сахарного диабета. Отмечается, что использование одноступенчатого подхода может привести к тому, что гестационный сахарный диабет будут диагностировать не у 5–6% женщин, а у 15–20%, так как для этого достаточно будет выявить однократное отклонение от нормы. Тем не менее ADA рекомендует эти диагностические критерии с целью оптимизации исходов гестации, поскольку эти критерии были единственными, основанными на исходах беременности, а не на конечных точках, таких как прогноз в отношении последующего сахарного диабета у матери. Более того, имеются данные, что 80–90% женщин в рамках менеджмента гестационного сахарного диабета легкой степени достаточно модификации образа жизни. Однако для определения оптимальной интенсивности мониторинга и лечения женщин с гестационным сахарным диабетом, диагностированным согласно одноэтапной стратегии, необходимы дополнительные хорошо разработанные клинические исследования.
Справедливости ради стоит отметить, что в 2013 г. Национальные институты здравоохранения (National Institutes of Health) инициировали конференцию для принятия консенсусного решения и рассмотрения диагностических критериев гестационного сахарного диабета. В группе из 15 участников были представители акушерства и гинекологии, медицины матери и плода, педиатрии, диабетологии, биостатистики и других смежных областей. В результате группа рекомендовала двухэтапный подход к скринингу, то есть использование 1-часового 50-граммового нагрузочного глюкозного теста, а затем (в случае получения положительного результата) 3-часового 100-граммового перорального глюкозотолерантного теста. При этом Американский колледж акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists) рекомендует учитывать любое из обычно используемых пороговых значений для 1-часового 50-граммового нагрузочного глюкозного теста.
Ключевыми факторами, приводимыми группой ученых Национальных институтов здравоохранения в процессе принятия решений, стало отсутствие данных клинических исследований, демонстрирующих преимущества одноэтапной стратегии и наличие потенциальных негативных последствий идентификации большой группы женщин с гестационным сахарным диабетом, включая медикализацию беременности, повышение частоты обращения за медицинской помощью и увеличение затрат на здравоохранение. Более того, скрининг с 50-граммовым нагрузочным глюкозным тестом не требует голодания, поэтому для многих женщин это легче выполнимо. Менеджмент гипергликемии при более высоких пороговых значениях уровней глюкозы в крови, выявленных с помощью двухэтапного подхода, снижает частоту развития макросомии новорожденных, увеличенной массы тела для гестационного возраста при рождении и дистоции плечиков плода, при этом не повышая частоту недостаточной для гестационного возраста массы тела при рождении. В настоящее время Американский колледж акушеров и гинекологов поддерживает двухэтапный подход, но совсем недавно его участники отметили, что для диагностики гестационного сахарного диабета может использоваться одно повышенное значение, а не два. Если этот подход будет реализован, частота диагностирования гестационного сахарного диабета, согласно двухэтапной стратегии, вероятно, значительно возрастет.
Моногенные формы сахарного диабета
Рекомендации:
1. Все дети с диагнозом сахарного диабета в первые 6 мес жизни должны пройти немедленное генетическое тестирование для выявления неонатального сахарного диабета.
2. Дети и взрослые с диагностированным сахарным диабетом, который невозможно дифференцировать как 1-й или 2-й тип и который возникает в последовательных поколениях (что наводит на мысль об аутосомно-доминантном пути наследования), должны пройти генетическое тестирование для исключения сахарного диабета взрослого типа у лиц молодого возраста.
3. В обоих случаях следует провести консультации в центре, специализирующемся на генетике сахарного диабета, чтобы понять значимость выявленных мутаций и выбрать наилучший подход к дальнейшей оценке, лечению и генетическому консультированию.
Моногенные формы сахарного диабета, приводящие к β-клеточной дисфункции, встречаются гораздо реже традиционных (<5%). Стоит отметить, что неонатальный сахарный диабет возникает гораздо реже после 6-месячного возраста, тогда как аутоиммунный сахарный диабет 1-го типа редко развивается до 6-месячного возраста. Неонатальный сахарный диабет может быть транзиторным (временным, преходящим) или перманентным (персистирующим, постоянным). Правильное установление диагноза имеет критически важное значение, поскольку у пациентов с определенными генетическими вариантами неонатального сахарного диабета улучшенный гликемический контроль достигается при применении пероральных препаратов сульфонилмочевины в высоких дозах вместо инсулина.
Сахарный диабет взрослого типа у молодых лиц часто характеризуется началом гипергликемии в раннем возрасте (классически до достижения возраста 25 лет, хотя диагноз может быть установлен и в более старшем возрасте). Этот тип сахарного диабета характеризуется нарушением секреции инсулина при минимальных или отсутствующих дефектах в его действии (при отсутствии сопутствующего ожирения). При некоторых генетических вариантах этого диабета (GCK-MODY) у пациентов выявляют умеренную, стабильную гипергликемию натощак, при этом зачастую нет необходимости в назначении антигипергликемической терапии, кроме отдельных случаев во время беременности. При иных генетических вариациях сахарного диабета взрослого типа у молодых лиц (HNF1A- и HNF4A-MODY) отмечается хорошая реакция на препараты сульфонилмочевины как терапию первой линии. Другие же формы этого диабета ассоциированы с формированием кист почек и мальформациями матки.
Диагностика одной из трех наиболее распространенных форм MODY, включая GCK-MODY, HNF1A-MODY и HNF4A-MODY, позволяет проводить более экономичную терапию (без лечения при GCK-MODY; препараты сульфонилмочевины в качестве терапии первой линии при HNF1A-MODY и HNF4A-MODY). Кроме того, правильное установление диагноза может способствовать идентификации других членов семьи с сахарным диабетом. При этом следует уточнить, что в большинстве случаев выявление аутоантител (что свидетельствует о сахарном диабете 1-го типа) препятствует дальнейшему тестированию на моногенный сахарный диабет, однако существуют данные о наличии аутоантител у пациентов с моногенным сахарным диабетом. Путем анализа биомаркеров, например соотношения C-пептид/креатинин в моче и скрининга антител, можно выявить когорту пациентов, которые должны пройти генетическое тестирование для исключения сахарного диабета взрослого типа у лиц молодого возраста.
Крайне важно правильно дифференцировать одну из моногенных форм сахарного диабета, поскольку у этих пациентов может быть ошибочно диагностирован сахарный диабет 1-го или 2-го типа, что приводит к назначению субоптимальных, даже потенциально опасных схем лечения и задержкам в диагностике заболевания у других членов семьи. Правильный диагноз особенно важен для пациентов с формой GCK-MODY, так как результаты нескольких исследований показали, что никаких осложнений не возникает при отсутствии антигипергликемической терапии. Диагноз моногенного сахарного диабета следует рассматривать у детей и взрослых с сахарным диабетом с учетом таких особенностей:
- сахарный диабет диагностирован в течение первых 6 мес жизни;
- сахарный диабет без типичных признаков его 1-го или 2-го типа (отрицательный результат анализа ассоциированных аутоантител, отсутствие ожирения, отсутствие других метаболических нарушений, особенно при отягощенном семейном анамнезе по поводу диабета);
- стабильная, умеренная гипергликемия натощак (100–150 мг/дл или 5,5–8,5 ммоль/л) и стабильный уровень гликозилированного гемоглобина в диапазоне от 5,6 до 7,6% (38–60 ммоль/моль), особенно при отсутствии ожирения.
Сахарный диабет, ассоциированный с кистозным фиброзом
Рекомендации:
1. Следует проводить ежегодный скрининг для выявления сахарного диабета, ассоциированного с кистозным фиброзом (муковисцидозом), используя пероральный глюкозотолерантный тест, начиная с 10-летнего возраста, у всех пациентов с кистозным фиброзом, у которых ранее не была диагностирована данная форма сахарного диабета.
2. Анализ уровня гликозилированного гемоглобина не рекомендуется в качестве скринингового теста для выявления сахарного диабета, ассоциированного с кистозным фиброзом.
3. Пациентам с сахарным диабетом, ассоциированным с кистозным фиброзом, следует назначать терапию инсулином для достижения индивидуализированных гликемических целей.
4. Начиная с 5 лет после диагностирования сахарного диабета, ассоциированного с кистозным фиброзом, рекомендуется ежегодный мониторинг осложнений сахарного диабета.
Сахарный диабет, ассоциированный с кистозным фиброзом, является одним из наиболее распространенных сопутствующих заболеваний у пациентов с муковисцидозом, встречающийся у приблизительно 20% подростков и 40–50% взрослых. Сахарный диабет у таких пациентов (по сравнению с сахарным диабетом 1-го или 2-го типа) связан с более тяжелыми воспалительными заболеваниями легких и большей смертностью. Недостаточность инсулина является основным дефектом при сахарном диабете, ассоциированном с кистозным фиброзом. Генетически детерминированная функция β-клеток поджелудочной железы в совокупности с инсулинорезистентностью, связанной с инфекцией и воспалением, могут также обусловливать развитие сахарного диабета, ассоциированного с кистозным фиброзом.
Отмечается, что, хотя скрининг для выявления сахарного диабета в возрасте до 10 лет может идентифицировать риск прогрессирования сахарного диабета, ассоциированного с кистозным фиброзом, у пациентов с нарушениями толерантности к глюкозе, не установлено никакой пользы в отношении массы тела, роста, индекса массы тела или функции легких. Непрерывный мониторинг глюкозы или оценка гомеостатической модели функции β-клеток поджелудочной железы могут быть более чувствительными, чем пероральный глюкозотолерантный тест, для выявления риска прогрессирования сахарного диабета, ассоциированного с кистозным фиброзом, однако недостаток доказательств, связывающих эти результаты с долгосрочными исходами, не позволяет рекомендовать эти тесты для скрининга.
Смертность по причине сахарного диабета, ассоциированного с кистозным фиброзом, с течением времени снизилась, при этом сократился разрыв между показателями смертности у таких пациентов и лиц только с кистозным фиброзом. Имеются ограниченные данные клинических исследований по терапии сахарного диабета, ассоциированного с кистозным фиброзом, при этом инсулин остается наиболее широко применяемым лекарственным средством в этом отношении. Дополнительные данные о клиническом менеджменте можно найти в заявлении «Руководящие принципы клинического менеджмента сахарного диабета, ассоциированного с кистозным фиброзом: Заявление Американской диабетической ассоциации и Руководящие принципы клинической практики Фонда кистозного фиброза, одобренные Педиатрическим эндокринным обществом» («Clinical Care Guidelines for Cystic Fibrosis-Related Diabetes: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Clinical Practice Guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, Endorsed by the Pediatric Endocrine Society») и в консенсусных руководящих принципах клинической практики 2014 г. Международного общества по изучению сахарного диабета у детей и подростков (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes’s).
Посттрансплантационный сахарный диабет
Рекомендации:
1. Пациенты должны пройти скрининг после трансплантации органов при наличии гипергликемии, при этом формальный диагноз посттрансплантационного сахарного диабета лучше всего устанавливать, когда пациент стабилен при иммуносупрессивной терапии и при условии отсутствия острой инфекции.
2. Пероральный тест на толерантность к глюкозе является предпочтительным методом для установления диагноза посттрансплантационного сахарного диабета.
3. Схемы иммуносупрессивной терапии, показанные для обеспечения наилучших исходов для выживаемости пациентов и трансплантатов, должны использоваться независимо от риска развития трансплантационного сахарного диабета.
Существует несколько различных определений посттрансплантационного сахарного диабета, которые по-разному описывают данное заболевание в зависимости от наличия недиагностированного предтрансплантационного сахарного диабета; вида, продолжительности и регрессии гипергликемии; сроков начала сахарного диабета. Гипергликемия очень распространена в ранний посттрансплантационный период, причем у около 90% реципиентов аллотрансплантата почки гипергликемия развивается в первые несколько недель после трансплантации. Хотя использование иммуносупрессантов является основным фактором риска развития посттрансплантационного сахарного диабета (хотя общие факторы риска развития сахарного диабета, такие как возраст и отягощенный семейный анамнез, тоже следует учитывать), риск отказа от трансплантации перевешивает риски развития посттрансплантационного сахарного диабета, поэтому роль лечащего врача заключается в том, чтобы надлежащим образом управлять гипергликемией пациента независимо от типа иммуносупрессии.
В то время как посттрансплантационная гипергликемия является важным фактором риска развития последующего посттрансплантационного сахарного диабета, формальный диагноз этого типа заболевания оптимально устанавливают после стабилизации состояния пациента при поддерживающей иммуносупрессии и при отсутствии острой инфекции, причем пероральный глюкозотолерантный тест считается золотым стандартом диагностики посттрансплантационного сахарного диабета. Тем не менее скрининг пациентов с использованием анализа уровня глюкозы в крови натощак и/или гликозилированного гемоглобина в крови может способствовать идентификации лиц с высоким риском, требующих дальнейшей оценки, и может уменьшить количество проводимых в последствии пероральных тестов на толерантность к глюкозе.
Немногочисленные рандомизированные контролируемые исследования предоставили результаты о краткосрочном и долгосрочном применении антигипергликемических лекарственных средств при посттрансплантационном сахарном диабете. В большинстве исследований сообщалось, что у пациентов с посттрансплантационной гипергликемией и посттрансплантационным сахарным диабетом отмечают более высокие показатели отторжения, инфекции и повторной госпитализации. Терапия инсулином является предпочтительным подходом в рамках менеджмента гипергликемии и сахарного диабета в условиях стационара. После выписки пациенты с ранее существовавшим сахарным диабетом могут вернуться к предтрансплантационному режиму антигипергликемической терапии, если при этом у них отмечался хороший гликемический контроль. Пациенты с плохим контролем в анамнезе или персистирующей гипергликемией должны продолжать инсулинотерапию с частым домашним самоконтролем уровня глюкозы в крови, чтобы определить, когда может потребоваться снижение дозы инсулина и когда может быть целесообразным переключиться на неинсулиновые фармакологические агенты.
До настоящего времени не проведено исследований, которые бы обозначили наиболее безопасные и эффективные неинсулиновые лекарственные средства при посттрансплантационном сахарном диабете, поэтому выбор фармакологического агента обычно производится на основе профиля его побочных эффектов и возможного взаимодействия с режимом иммуносупрессивной терапии пациента. Коррекция дозы лекарственного средства может потребоваться из-за снижения скорости клубочковой фильтрации, что является относительно распространенным осложнением у пациентов после трансплантации. Небольшое кратковременное экспериментальное исследование показало, что метформин безопасен для применения у пациентов после трансплантации почки, но его безопасность не была определена при трансплантации других органов. Тиазолидиндионы успешно применялись у пациентов после трансплантации печени и почек, но его побочные эффекты заключаются в задержке жидкости в организме, развитии сердечной недостаточности и остеопении. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 не взаимодействуют с иммуносупрессантами и продемонстрировали безопасность в рамках небольших клинических исследований. В связи с этим необходимы хорошо спроектированные интервенционные исследования, в которых будут рассмотрены эффективность и безопасность этих и других антигипергликемических лекарственных средств у пациентов с посттрансплантационным сахарным диабетом.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- American Diabetes Association (2018) 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes—2018. Diabetes Care, Jan., 41 (Suppl 1): S13–S27.
Олег Мартышин
