Антидиабетическая терапия
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4, применяемые для лечения при сахарном диабете, продлевают действие инкретинов, в частности глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Повышенный уровень последнего может приводить к развитию ожирения, обусловленного стимуляцией липогенеза. Это обстоятельство вынуждает к поиску вариантов комбинированной терапии, которая позволит усилить ингибирующее влияние на дипептидилпептидазу-4 без повышения уровня глюкозозависимого инсулинотропного полипептида.
Урсодезоксихолевая кислота
Урсодезоксихолевую кислоту в текущее время широко применяют при лечении пациентов с различными хроническими заболеваниями печени. Это вещество является ингибитором фарнезоидного Х-рецептора, которому принадлежит одна из ключевых ролей в поддержании метаболизма посредством регулирования количества желчных кислот, жиров и глюкозы в организме. Секретируемые в присутствии урсодезоксихолевой кислоты первичные желчные кислоты под воздействием энтеробактериальной флоры превращаются во вторичные желчные кислоты, которые являются мощными агонистами Takeda G-протеинового рецептора-5 (TGR5). Вследствие активации последнего усиливается секреция глюкагоноподобного пептида-1. Кроме этого, таурин-конъюгатная форма урсодезоксихолевой кислоты действует подобно шаперонам, снижая инсулинорезистентность клеток печени, скелетных мышц и жировой ткани.
Принцип комбинированной терапии
Учитывая положительное влияние урсодезоксихолевой кислоты на профиль инсулинорезистентности, группа ученых Канадзавского университета (Kanazawa University), Япония, предположили, что это вещество, косвенно увеличивающее секрецию глюкагоноподобного пептида-1, способно потенцировать действие ингибиторов дипептидилпептидазы-4 за счет повышения концентрации желчных кислот в тонком кишечнике пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В ходе исследования, результаты которого опубликованы в марте 2018 г. в журнале «BMJ Open Diabetes Research and Care», данное предположение было подтверждено клиническими данными.
Одним из важных моментов проведенной работы стало достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина в крови и усиление ранней секреции глюкагоноподобного пептида-1 при повышенном содержании липидов после применения урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием печени. При этом не отмечено повышения уровня глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Предположительно, опосредованная желчными кислотами фармакологическая стимуляция TGR5 приводит к мобилизации бурой жировой ткани посредством активации трийодтиронина, что приводит к уменьшению массы тела.
Результаты исследования
Группа исследования состояла из 16 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (уровень гликированного гемоглобина ≥7,0%) и хроническим заболеванием печени. Участники, разделенные на две равные группы, получали вначале 900 мг урсодезоксихолевой кислоты с последующим прибавлением 50 мг ингибитора дипептидилпептидазы-4 (1-я группа) либо 50 мг ингибитора дипептидилпептидазы-4, а затем 900 мг урсодезоксихолевой кислоты (2-я группа) в течение 12 нед. В результате в 1-й группе участников отмечали уменьшение массы тела от 72,5±8,4 до 70,6±8,6 кг (р=0,04) и снижение концентрации гликированного гемоглобина с 7,0±0,3 до 6,4±0,5% (с 53,0 до 46,4 ммоль/моль; р=0,01). При последующем добавлении ингибитора дипептидилпептидазы-4 концентрация гликированного гемоглобина снижалась с 6,4±0,5 до 6,0±0,4% (с 46,4 до 42,1 ммоль/моль; р<0,01). Несмотря на первоначальное отсутствие изменений в исследуемых показателях участников 2-й группы, концентрация гликированного гемоглобина после добавления урсодезоксихолевой кислоты снизилась с 7,1±1,1 до 6,6±0,9% (с 54,1 до 48,6 ммоль/моль; р=0,04). В 1-й группе применение урсодезоксихолевой кислоты отразилось увеличением площади под фармакокинетической кривой в отношении глюкагоноподобного пептида-1 с 115,4±47,2 до 221,9±48,9 пмоль/мин/л (р<0,01), но не в отношении глюкозозависимого инсулинотропного полипептида.
Вывод
Учитывая увеличение ранней фазы секреции активного глюкагоноподобного пептида-1 (но не глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), после применения урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием печени, авторы предлагают использовать комбинацию ингибиторов дипептидилпептидазы-4 с урсодезоксихолевой кислотой для более эффективного снижения концентрации гликированного гемоглобина в крови. Применение урсодезоксихолевой кислоты, предшествующее добавлению ингибитора дипептидилпетидазы-4, представляется более выгодным в терапевтическом плане.
- Shima K.R., Ota T., Kato K.I. et al. (2018) Ursodeoxycholic acid potentiates dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin by enhancing glucagon-like peptide-1 secretion in patients with type 2 diabetes and chronic liver disease: a pilot randomized controlled and add-on study. BMJ Open Diabetes Res Care., 6(1): 1–8.
Александр Гузий
