Дети и подростки с сахарным диабетом 1-го типа подвержены более высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и патологий почек в долгосрочной перспективе по сравнению с общей здоровой популяцией. Более того, подростковый возраст — это период особого риска развития осложнений, поскольку именно в этой популяции наиболее тяжело достичь адекватного гликемического контроля.
Повышение экскреции альбумина с мочой во время полового созревания предшествует развитию микро- и макроальбуминурии, а эти патологические состояния ассоциированы с дислипидемией, артериальной гипертензией, повышенным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка в крови, утолщением интима–медиа аорты и сонной артерии, а также повреждением сосудов сетчатки.
В связи с этим ученые Великобритании, Канады и Австралии провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое (32 центра в Канаде, Великобритании и Австралии) исследование, предположив, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и статинов может оказывать благоприятный эффект в отношении подростков с сахарным диабетом 1-го типа и повышенной экскрецией альбумина с мочой. Результаты этой работы опубликованы 2 ноября 2017 г. в «New England Journal of Medicine» («Журнал медицины Новой Англии»).
Указанные группы препаратов обычно применяют в рамках комплексного лечения взрослых с сахарным диабетом 1-го типа, но до сих пор они не были полностью изучены у подростков. Исходя из этого, исследователи сравнили различные схемы применения препаратов: вариабельные дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, фиксированную дозу статина, а также их комбинации с плацебо и по сравнению с только плацебо.
Стоит уточнить, что возраст 443 участников исследования составил 10–16 лет, а диагноз сахарного диабета 1-го типа должен был быть установлен не менее чем за 1 год до начала испытания. Медианный период наблюдения составил 2,6 (от 0,1 до 4,4) года, а 154 пациента прошли максимальный четырехлетний период исследования. Критериями исключения стали: любой иной тип сахарного диабета, беременность, нежелание придерживаться рекомендаций по контрацепции и периодического тестирования на беременность, тяжелая гиперлипидемия, семейная гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия (не связанная с диабетической нефропатией), применение изучаемых групп лекарственных средств в анамнезе, пролиферативная ретинопатия, любые заболевания почек (не связанные с сахарным диабетом) и некоторые другие сопутствующие патологические состояния.
В результате участники были распределены на 4 когорты: применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента плюс плацебо, статина плюс плацебо, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента плюс статина, плацебо плюс плацебо. Различия в исходных характеристиках были сведены к минимуму путем категоризации пациентов по уровню гликированного гемоглобина в крови (<7,5%, от 7,5 до 8,5% или >8,5%), соотношению альбумин/креатинин (1,2–1,7 или >1,7), полу, возрасту (11–13 или >13 лет), продолжительности сахарного диабета 1-го типа (<5 или ≥5 лет), уровню общего холестерина в крови (<172,5 или ≥172,5 мг/дл) и территориальному признаку.
Отметим, что одним из важных вопросов исследования стал контроль и повышение приверженности участников применению терапии по назначенной схеме лечения. Ученые решили этот вопрос путем вмонтирования микропроцессора в крышку флакона лекарственного средства, который регистрировал дату и время каждого открытия и закрытия крышки в ходе исследования.
При первичном осмотре ученые оценили рост испытуемых, массу тела, окружность талии, уровень артериального давления, стадию полового развития по шкале Таннера, статус курения, уровни гликированного гемоглобина, аланинаминотрансферазы, мочевины, электролитов, липидов, включая общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой и низкой плотности, холестерин липопротеинов невысокой плотности, уровни триглицеридов, аполипопротеинов А1 и В, высокочувствительного С-реактивного белка, асимметричного диметиларгинина, креатинина и цистатина С, а участницы прошли тесты на беременность.
Пациентов осматривали через 1 мес после рандомизации, а затем — каждые 3 мес. Каждые 6 мес исследователи собирали по три образца ранней утренней мочи и образцы крови для оценки соотношения альбумин/креатинин, уровня липидов и других маркеров, измеренных на исходном уровне. Окончательные анализы проводили через 2–4 года в зависимости от продолжительности участия испытуемых в исследовании.
В результате не выявлено значительного влияния ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или статина на соотношение альбумин/креатинин. Однако применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента снижало частоту развития микроальбуминурии с коэффициентом риска 0,57, что в контексте отрицательных результатов в отношении соотношения альбумин/креатинин в рамках статистического анализа не считалось значимым.
Прием статина не повлиял на частоту развития микроальбуминурии, но оказался ассоциирован с более низкими уровнями общего холестерина в крови, а также холестерина липопротеинов низкой и невысокой плотности, триглицеридов и соотношением аполипопротеина В и А1, в то время как не выявлено значительного влияния ингибитора ангиотензинпревращающего фермента на уровни липидов в крови, кроме незначительного повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности.
Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента ассоциировалось с незначительно более низким уровнем систолического артериального давления, тогда как не установлено эффекта статинов в отношении артериального давления. Не выявлено значительного влияния статинов и на скорость клубочковой фильтрации, тогда как уровни цистатина С оказались ниже в группе ингибитора ангиотензинпревращающего фермента по сравнению с группой плацебо. Хотя авторы отмечают, что уровень цистатина С постепенно снижался с течением времени у всех подростков.
Авторы не выявили значительных эффектов ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или статина в отношении толщины интима–медиа сонной артерии или уровня асимметричного диметиларгинина в крови, но терапия статинами приводила к небольшому снижению уровня высокочувствительного С-реактивного белка в крови. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента никак не влиял на прогрессию ретинопатии, а при статиновой терапии наблюдалась незначительно меньшая прогрессия. Отмечается, что уровень гликированного гемоглобина в крови со временем возрастал во всех группах участников.
Из 222 пациентов, принимавших ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, для 56 (25%) требовалось снижение дозировки лекарственного средства в основном по причине развития постуральной гипотензии. Персистирующий кашель оказался редким осложнением, и, как заявляют авторы, только 5% пациентов продолжали получать препарат в более низкой дозе на момент окончания исследования. Всего четыре серьезных побочных реакции считались ассоциированными с приемом ингибитора ангиотензинпревращающего фермента: клинически значимое снижение скорости клубочковой фильтрации (у двух пациентов), гипотензивный эпизод (у одного пациента) и повышенный уровень аланинаминотрансферазы в крови (у одного пациента).
Никакие серьезные побочные реакции не считались связанными с терапией статинами. В целом не было существенных различий в уровнях аланинаминотрансферазы в крови у пациентов, получавших статины, и у тех, кто получал плацебо. Не наблюдалось значимого влияния применяемых препаратов на рост, массу тела, индекс массы тела или окружность талии подростков. О неожиданных серьезных побочных реакциях не сообщается.
Как заявляют авторы, в настоящем исследовании оценены эффекты применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и статинотерапии у подростков с сахарным диабетом 1-го типа — группе пациентов, которых трудно привлечь и добиться их приверженности в клинических испытаниях. Применение этих обоих фармакологических агентов в течение периода, составившего от 2 до 4 лет, не оказывало никакого влияния на соотношение альбумин/креатинин на протяжении всего исследования. Эта конечная точка была выбрана специально, поскольку предыдущие продольные исследования показали, что увеличение соотношения альбумин/креатинин во время полового созревания, даже если оно ниже пороговых значений для микро- и макроальбуминурии, ассоциировано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Как и ожидалось, применение статинов приводит к значительному снижению уровня липидов в крови, причем представленные данные согласуются с результатами недавнего небольшого исследования, оценивающего безопасность и эффективность одного из представителей данной группы препаратов в отношении улучшения липидного профиля у 60 подростков с сахарным диабетом 1-го типа и повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности в крови.
Прием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента мало влиял на уровни липидов в плазме крови в рамках настоящего исследования, хотя на фоне его применения отмечено незначительное повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови. Статины ассоциированы только лишь с незначительным снижением уровней высокочувствительного С-реактивного белка в крови подростков, но отмечается, что эти уровни были в пределах нормы и на исходном уровне.
Авторы выбрали толщину интима–медиа сонной артерии как первичный сосудистый маркер в настоящем исследовании, поскольку он является неинвазивным инструментом оценки и может предоставить прогностически достоверную информацию о потенциальных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходах и рисках. Исследователи уточняют, что толщина интима–медиа сонной артерии изначально больше у детей и подростков с установленным сахарным диабетом 1-го типа по сравнению со здоровыми детьми аналогичного возраста. Однако, в отличие от исследований с участием подростков с семейной гиперхолестеринемией, толщина интима–медиа сонной артерии не изменялась в зависимости от применения статинов в этом исследовании. Одно из объяснений может заключаться в том, что пациенты с семейной гиперхолестеринемией имеют более высокие уровни липидов в крови с рождения и могут иметь большее утолщение артериальной стенки, чем лица аналогичного возраста с сахарным диабетом 1-го типа.
Не выявлено значительного влияния ингибитора ангиотензинпревращающего фермента на прогрессирование ретинопатии в данном испытании в отличие от результатов предыдущих исследований с участием взрослых. Эти различия могут объясняться относительно ранними стадиями ретинопатии у столь молодой популяции, длительности применения препаратов или, возможно, отсутствием эффекта целого класса препаратов. Исследователи наблюдали тенденцию к снижению прогрессирования ретинопатии при лечении статинами, хотя с течением времени этот эффект становился все менее выраженным, что, возможно, обусловлено меньшим числом пациентов с данными об имеющейся ретинопатии или сниженной приверженностью приему лекарственных средств. В целом имеются ограниченные и противоречивые данные о влиянии статинов на прогрессирование ретинопатии, поэтому результаты настоящего исследования могут способствовать дальнейшим исследованиям.
Касательно терапии статинами только один пациент сообщил о мышечных симптомах на протяжении всего исследования. Общие количественные показатели частоты развития осложнений при терапии статинами оказались даже ниже, чем у взрослых с сахарным диабетом и без него, и были сопоставимы с аналогичными в исследованиях с участием детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. В течение периода наблюдения не зарегистрированы случаи беременности, но этот потенциальный риск остается проблемой и должен строго учитываться при назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и статинов у подростков.
У настоящего исследования существуют определенные ограничения, в том числе и относительно короткая продолжительность применения препаратов. Как и ожидалось, в исследуемой педиатрической популяции средний уровень гликированного гемоглобина повысился примерно на 0,5% в течение испытательного периода. В заключение авторы пришли к выводу, что ни ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, ни терапия статинами в течение от 2 до 4 лет не влияют на соотношение альбумин/креатинин среди подростков с сахарным диабетом 1-го типа.
- Marcovecchio M.L., Chiesa S.T., Bond S. et al. (2017) ACE Inhibitors and Statins in Adolescents with Type 1 Diabetes. N. Engl. J. Med., 377(18): 1733–1745.
Олег Мартышин
