Скелетные мышцы составляют в среднем 40% массы тела человека. Кроме двигательной и постуральной функций, они обеспечивают поддержку базального метаболизма за счет поглощения глюкозы и окисления жирных кислот. Белковый метаболизм мышечной ткани зависит не только от условий питания, физических нагрузок и гормонального фона (различных анаболиков, таких как инсулин, тестостерон, инсулиноподобный фактор-1), но также от возраста, обменных заболеваний и нарушения процессов катаболизма белка. Чаще всего нарушения мышечного метаболизма приводят к развитию саркопении, сахарного диабета и ожирения. Традиционно меры по стимулированию анаболизма мышечной ткани сосредоточены на диетической коррекции и повышении физических нагрузок.
В недавних исследованиях выявили зависимость распространенности сахарного диабета, метаболического синдрома и саркопении на уровне 8,2; 7,4 и 6,7% соответственно среди лиц среднего возраста с вечерним хронотипом. Несмотря на то что прямая связь между уменьшением мышечной массы и выполнением работы в ночные смены не доказана, все же имеется ряд свидетельств о развитии ожирения и метаболического синдрома вследствие систематичного нарушения суточных биоритмов. Имеются все основания предполагать, что продолжительная бессонница или постоянная занятость в вечернее/ночное время способны негативно влиять на мышечный гомеостаз.
В ноябре 2017 г. в журнале «ChronoPhysiology and Therapy» опубликован обзор молекулярных механизмов взаимосвязи циркадных ритмов с физиологией мышечной ткани и обсуждение потенциальных терапевтических аспектов данного вопроса. Исследование выполнено при грантовой поддержке Министерства образования, культуры, спорта, науки и технологий Японии (Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology of Japan).
Биологические часы (организация центрального ритма)
Эволюционно сформированные циркадные ритмы представляют собой 24-часовые биологические циклы, обусловленные ежедневными изменениями условий внешней среды в течение этого периода. Внутренние биологические часы контролируют различные физиологические и поведенческие ритмы, такие как циклы сна/бодрствования, изменения температуры тела, активность обменных процессов и гормональный фон. По сути это механизм адаптации клеточных процессов к ожидаемым изменениям окружающей среды, таким как дневной свет, доступность пищи и др. Морфологическая основа биологических часов заключена в структурах супрахиазматического ядра переднего отдела гипоталамуса. В эксперименте разрушение этой структуры приводит к исчезновению циркадности, при котором периоды сна и бодрствования становятся хаотичными. Доминирующим сигналом для организации циркадных ритмов является дневной свет, который посредством ретиногипоталамического тракта поступает в центральную нервную систему, где биологические часы синхронизируют эндогенную систему циркадного времени с 24-часовым светотемновым циклом. На молекулярном уровне механизм биологических ритмов обусловлен цикличной активностью тактовых генов и продуцированием соответствующих им PER- и KRY-белков. Данные белки образуют цитоплазматические комплексы и транслоцируются в клеточное ядро, ингибируя тактовые гены. Позже активируется новый цикл транскрипции и таким образом обеспечивается ритмичность процесса по принципу обратной связи. Терапевтической целью на этом уровне являются этап полиубиквитинирования фосфорилированных в цитоплазме PER-белков с последующей деградацией в протеасомах. Процесс опосредуется ферментом убиквитин-лигазой.
Синхронизация суточных ритмов в скелетных мышцах
Базовые компоненты биологических часов выявлены в легких, печени и других органах, включая скелетные мышцы. Циркадные осцилляторы вне центральной нервной системы называют периферическими часами. Их главная функция — регуляция экспрессии сотен различных генов вне цикла обратной связи. Эта специфичность циркадных генов, как полагают, определяет физиологические особенности различных тканей организма. Важнейшее свойство периферических часов заключается в том, что экспрессия циркадного тактового генератора здесь может быть фазово-диссоциирована по отношению к соответствующим процессам в центральной нервной системе в результате систематических физических нагрузок или приема пищи в поздний период суток. Доминирующие стимулы синхронизации не определены, однако выявлено, что гуморальные сигналы не являются достаточными для обеспечения ритмичности в скелетных мышцах. Поэтому дальнейший поиск сосредоточен на факторах питания и физических нагрузок.
Экспериментально показано, что одно лишь питание, в виду различной чувствительности тканей ко времени кормления, может вызвать десинхронизацию ритма в метаболически активных органах, таких как печень и скелетные мышцы. В то же время физические упражнения в течение неактивного периода суток способствуют интенсификации экспрессии тактовых генов (до 40%) на уровне периферических часов (ускорение фазы циркадного ритма в тканях контралатеральной конечности). Также отмечено, что фазовое изменение концентрации адреналина в крови совпадает с повышением уровня экспрессии тактовых генов скелетных мышц. Однако денервированные мышечные ткани в этом плане не чувствительны к воздействию катехоламинов.
Известно, что преобладающим энергетическим субстратом функционирования периферических часов мышечной ткани является глюкоза. Результаты анализа микрочипов ДНК свидетельствуют о том, что гены, участвующие в катаболизме и утилизации углеводов в мышечной ткани, активизируются с наступлением темноты и в середине светлого периода суток соответственно. Данный тип зависимой от времени суток экспрессии генов претерпевает обратимые нарушения в результате физических нагрузок, вследствие чего снижается способность поддержания метаболического гомеостаза мышечной ткани.
Поддержания функции скелетных мышц в соответствии с суточными ритмами (хронофармакология, хронодиета и хронотренировки)
Признано, что сочетанное применение диетотерапии и физических упражнений при саркопении является наиболее эффективной мерой противодействия мышечной дистрофии. Однако в рамках данного исследования целесообразно также рассмотреть применение фармацевтических средств в соответствии с эндогенными биологическими ритмами — хронофармакологии. Ряд исследователей прошлых лет (в 1960–1970 гг.) выявили многократное изменение токсичности фармакологических средств в зависимости от времени суток в момент приема препарата. В частности, эти данные позволили разработать программируемую помпу для химиотерапии при онкозаболеваниях, приборы для периодического введения антигипертензивных и противоастматических препаратов. При саркопении может быть применено введение кортикостероидов в соответствии с биологическими ритмами, что дает возможность снизить частоту побочных эффектов.
Понятие «хронодиета» предполагает определенное время приема пищи и ее компонентный состав. Употребление кофеина, нобилетина и ресвератрола могут изменять молекулярные и/или поведенческие циркадные ритмы. Большинство исследований выявили наивысший уровень синтеза мышечного белка при равномерном распределении белка между приемами пищи при трехкратном режиме питания как при наличии физических тренировок, так и без них. При этом перекос распределения белка на вечерний прием пищи однозначно приводит к снижению мышечного анаболизма.
Хроноупражнения позволяют оценить роль синхронизации физических нагрузок для поддержания здорового метаболизма мышечной ткани и сброса системы биологических часов. Вращающий момент, сила и напряжение скелетных мышц человека выше во второй половине дня, что может быть обусловлено состоянием периферической циркадной системы, но никак не центральным эффектом. Применение методики хроноупражнений в группах участников мужского пола в период с 7 до 8 или с 17 до 18 часов в течение 6 недель показало увеличение мышечной силы утром и вечером в обеих группах соответственно. При этом показания электромиографической активности не зависели от времени проведения тренировок. Таким образом, основным источником выявленных изменений является периферическая адаптация мышечной ткани.
Рассмотрение циркадного механизма имеет значение для усовершенствования терапевтических подходов при заболеваниях, связанных с метаболизмом мышечной ткани. Хроноупражнения и хронодиета в сочетании с хронофармакологией способны повлиять на циркадную фазу и амплитуду экспрессии тактовых генов, изменяя биологические ритмы мышечной ткани в целом. При разработке стратегии лечения выбор времени приема пищи, лекарств и физических упражнений должен быть индивидуализирован.
- Nakao R., Nikawa T., Oishi K. (2017) The skeletal muscle circadian clock: current insights. ChronoPhysiol. & Ther., 7: 4–57.
Александр Гузий
