Распространенность неалкогольной жировой болезни печени неуклонно повышается во всем мире. Эта болезнь ассоциирована не только со смертностью, но и с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Неалкогольную жировую болезнь печени можно разделить на 2 подтипа: неалкогольный жировой гепатоз, являющийся относительно доброкачественным и демонстрирующий незначительный риск развития прогрессирующего фиброза и связанной с печенью смертности, и неалкогольный стеатогепатит, который, наоборот, имеет значительный риск развития прогрессирующего фиброза и ассоциированной летальности.
Неалкогольная жировая болезнь печени тесно связана с нарушениями обмена веществ, включая ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию и дислипидемию. Многие когортные исследования показали, что неалкогольная жировая болезнь печени независимо ассоциируется с заболеваемостью сахарным диабетом, который приводит к развитию микроангиопатии и других осложнений и является важным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, предыдущие исследования показали, что сахарный диабет является независимым предиктором прогрессирования фиброза печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и что гликемический контроль может предотвращать прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени согласно гистологическим данным.
Ранее сообщалось о распространенности неалкогольной жировой болезни печени с нарушенным метаболизмом глюкозы, однако связь между тяжестью неалкогольной жировой болезни печени и толерантностью к глюкозе еще предстоит выяснить. В то время как нарушение секреции инсулина и инсулинорезистентность являются основными патофизиологическими механизмами развития сахарного диабета 2-го типа, мало что известно об относительном вкладе этих факторов в нарушение толерантности к глюкозе у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.
В связи с этим японские ученые провели исследование, основной целью которого стало изучение указанных проблем с использованием перорального теста толерантности к глюкозе у японских пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Результаты этой работы опубликованы 5 сентября 2017 г. в журнале «Диабетология и метаболический синдром» («Diabetology & Metabolic Syndrome»).
Для этого авторы проанализировали объединенные данные 134 японских пациентов, которым были проведены пероральный тест толерантности к глюкозе и биопсия печени для определения гистологических показателей тяжести неалкогольной жировой болезни печени в период с 2006 по 2015 г. в обычной клинической ситуации в одной из университетских больниц Японии. При этом текущее и предшествующее употребление алкоголя составляло менее 20 г/сут у всех пациентов (сведения получены независимо как минимум двумя врачами и подтверждены близкими родственниками). Отмечается, что ни один из испытуемых не применял никаких лекарственных средств, способных вызвать неалкогольную жировую болезнь печени, включая глюкокортикостероиды, метотрексат, тамоксифен и др.
При этом исключены участники со следующими патологиями: вирусным, лекарственным и аутоиммунным гепатитом, билиарным циррозом печени, гемохроматозом, обструкцией желчных путей, болезнью Вильсона — Коновалова и др. Отмечается, что 127 пациентов не принимали никаких противодиабетических препаратов, включая пероральные гипогликемические агенты, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, а 7 испытуемых применяли пероральные антигипергликемические средства. С учетом всех критериев в изучении приняли участие 131 пациент.
В ходе исследования выявлено, что пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени чаще имеют ожирение, повышенный уровень глюкозы в крови и инсулинорезистентность по сравнению со здоровым населением Японии. Предоставленные данные демонстрируют, что в настоящем исследовании у 101 (77%) из 131 участника индекс массы тела составляет ≥25 кг/м2, что намного выше, чем распространенность избыточной массы тела и ожирения в общей японской популяции (около 25%).
Сообщается, что анализ обобщенных данных, направленный на идентификацию прогностических факторов нарушения толерантности к глюкозе, продемонстрировал, что ухудшение секреции инсулина является наиболее важным критерием в прогнозировании нарушения толерантности к глюкозе при неалкогольной жировой болезни печени. При этом распространенность этого нарушения достигает 89,7% у пациентов с нарушенной секрецией инсулина.
В простом анализе показатели гипергликемии умеренно коррелируют с уровнем секреции инсулина, но слабо — с показателями чувствительности к инсулину. При множественных регрессиях в аспекте прогнозирования гипергликемии стандартные коэффициенты индекса секреции инсулина были выше, чем чувствительности к инсулину. Эти результаты указывают на важную роль секреции инсулина в компенсации сниженной чувствительности к инсулину для поддержания гомеостаза глюкозы у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.
Сегодня имеется несколько сообщений о влиянии тяжести неалкогольной жировой болезни печени, установленной при гистологическом исследовании, на секрецию инсулина, несмотря на то, что гипоадипонектинемия при неалкогольном стеатогепатите, установленном согласно результатам гистологической диагностики, считается прогностически ценным маркером нарушения секреции инсулина у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом без сахарного диабета и ожирения.
У испытуемых с неалкогольной жировой болезнью печени снижается чувствительность к инсулину, и одной из причин этого нарушения, как было указано, является ожирение, так как изучаемые пациенты имели более высокий индекс массы тела по сравнению с общей популяцией. Однако чувствительность к инсулину у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени по-прежнему снижается по сравнению с пациентами с ожирением без неалкогольной жировой болезни печени.
Это свидетельствует, что другие факторы, кроме ожирения, могут вносить вклад в усугубление резистентности к инсулину при неалкогольной жировой болезни печени, что согласуется с находками при множественном регрессионном анализе в рамках настоящего исследования, демонстрирующими, что тяжесть заболевания согласно гистологическим данным влияет на чувствительность к инсулину при неалкогольной жировой болезни печени независимо от индекса массы тела.
Механизмы корреляции между тяжестью неалкогольной жировой болезни печени на основе гистологических данных и чувствительностью к инсулину, независимо от ожирения, еще предстоит выяснить. Возможно, накопление некоторых видов липидов, кроме триглицеридов, в печени может вызвать печеночную инсулинорезистентность. Нельзя исключить, что тяжесть заболевания, согласно гистологическим данным, может зависеть от аномалий митохондрий, сдвига среды организма в кислую сторону и секреции гепатокинов, которые влияют на чувствительность как организма в целом, так и ткани печени в частности к инсулину.
Однако стоит понимать, что этническая переменная не менее важна в подобного рода анализах. Так, согласно результатам метаанализа, в котором сравнивали лица африканской, европейской и восточноазиатской этнической принадлежности, у африканской группы выявлена самая низкая чувствительность к инсулину и самая высокая его секреция, а у восточноазиатской — самая высокая чувствительность к инсулину и самая низкая его секреция.
Сахарный диабет является важным фактором риска развития фиброза печени при неалкогольной жировой болезни печени, что согласуется с результатами анализа биоптатов печени. Сообщается, что снижение уровня гликозилированного гемоглобина ассоциировано с улучшениями в отношении фиброзирования ткани печени при неалкогольной жировой болезни печени. По мнению авторов, это свидетельствует о том, что прогнозирование прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе при неалкогольной жировой болезни печени является крайне важным в аспекте предотвращения прогрессирования последней согласно результатам гистологического исследования.
Более того, результаты настоящего исследования могут способствовать реклассификации пациентов из группы более низкого риска развития сахарного диабета в группу более высокого риска его развития и могут быть полезны для раннего выявления сахарного диабета и своевременного вмешательства в когорте лиц с неалкогольной жировой болезнью печени.
В заключение авторы пришли к выводам, что нарушение секреции инсулина является самым важным фактором в аспекте прогнозирования нарушения толерантности к глюкозе у японских пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Кроме того, тяжесть заболевания, согласно гистологическим данным, влияет на показатели чувствительности к инсулину независимо от ожирения при неалкогольной жировой болезни печени.
Обращаем внимание, в недавнем исследовании описаны механизмы и новые направления в лечении пациентов с ожирением, а в другом — предложен способ ранней и более точной диагностики ишемической болезни сердца.
- Ohmi S., Ono M., Takata H. et al. (2017) Analysis of factors influencing glucose tolerance in Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease. Diabetol. Metab. Syndr., 9: 65.
Олег Мартышин
