Гиперинсулинемическая гипогликемия: диагностика и лечение | Український Медичний Часопис

342395029 Гиперинсулинемическая гипогликемия представляет собой группу клинически, генетически и морфологически гетерогенных нарушений, характеризующихся неадекватно высокой секрецией инсулина β-клетками поджелудочной железы. Гиперинсулинемическая гипогликемия — наиболее частая причина стойкой гипогликемии у новорожденных и младенцев. Избыток инсулина приводит к понижению уровня глюкозы в плазме крови за счет ингибирования гликолиза и глюконеогенеза. Также он подавляет высвобождение жирных кислот и синтез кетоновых тел, которые являются основными альтернативными видами энергии для нейронов мозга при гипогликемии. Быстрая диагностика и незамедлительное лечение при гиперинсулинемической гипогликемии должны быть направлены на предотвращение потенциально возможных неврологических осложнений.

В августе 2017 г. в журнале «International Journal of Pediatric Endocrinology» опубликован обзор современных методик диагностики и лечения гиперинсулинемической гипогликемии у детей, призванный помочь клиницистам в ведении пациентов с этой редкой патологией. Работа выполнена сотрудниками Университета Хаджеттепе (Hacettepe University) Анкара, Турция, Университетского колледжа Лондона (University College London), Великобритания, и Медико-исследовательского центра Сидрà (Sidra Medical & Research Center), Доха, Катар.

Клинические проявления гиперинсулинемической гипогликемии могут варьировать от мягких неспецифических (дефицит массы тела, сонливость и раздражительность) до более тяжелых симптомов гипогликемии (апноэ, судороги или даже кома). Заболевание может быть врожденным (первичным) или вторичным по отношению к определенным факторам риска, таким как гипоксия плода, внутриутробная задержка роста, сахарный диабет у матери, либо связанным с различными синдромами нарушения развития (синдром Беквит — Видемана), либо патологиями метаболизма, такими как синдром врожденного нарушения гликозилирования. К другим причинам относятся: резус-изоиммунизация, каналопатия, тирозинемия 1-го типа, синдромы Кабуки, Патау, центральной гиповентиляции, инсулинорезистентности, Шерешевского — Тернера (мозаичная форма), Сотоса, Ашера, Тимоти, Костелло — Дента, инсулиновый аутоиммунный, демпинговый, неинсуломный панкреатогенный гипогликемический синдром, мутации гена инсулинового рецептора, постпрандиальная и ложная гипергликемическая гипогликемия, инсулинома, неостровково-клеточная опухоль, последствия медикаментозного и хирургического (бариатрического) вмешательств. Большинству форм гиперинсулинемической гипогликемии присущ низкий уровень глюкозы натощак, но в некоторых случаях гипогликемию выявляют лишь в ходе провокационной пробы на белок/лейцин или физического нагрузочного теста.

На гистологическом уровне врожденные формы гиперинсулинемической гипогликемии подразделяются на три подгруппы: диффузные, фокальные и атипичные. Дифференциация гистологического подтипа тесно связана с выбором лечебной тактики и клиническим прогнозом. Недавно предложенный дополнительный диагностический инструмент, молекулярно-генетический анализ 18F-фтор-L-дигидроксифенилаланина PET/CT (18F-ДОПА — синтетический аналог предшественника норадреналина — фенилаланина — прим. ред.), коренным образом изменил клинический подход к пациентам с гиперинсулинемической гипогликемией. Молекулярная основа врожденной гиперинсулинемической гипогликемии обусловлена мутационными изменениями в ключевых генах (в данное время идентифицированы 9 последовательностей), ответственных за регуляцию секреции инсулина: ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2, HNF4A и HNF1A. К вновь выявленным относятся аномалии генов, связанных с синтезом гексокиназы 1, фосфоглюкомтутазы 1 и фосфоманномутазы 2.

Гомеостаз глюкозы

Залогом поддержания нормального уровня глюкозы в плазме крови является баланс между ее производством (экзогенным и/или эндогенным) и последующим использованием. Гормональная система обеспечивает этот баланс путем интеграции, модуляции и мобилизации субстрата с дальнейшим взаимопревращением и утилизацией. У детей и младенцев в поддержании гомеостаза глюкозы важную роль также играют мобилизация и метаболизм липидов. Бета-окисление свободных жирных кислот приводит к образованию кетоновых тел, которые способны проходить через гематоэнцефалический барьер и таким образом обеспечивать основную альтернативную энергетическую поддержку нейронных структур головного мозга. При нехватке питания у детей наблюдается ускоренное снижение концентрации глюкозы в крови из-за относительно меньшего количества запасов гликогена и более быстрого роста концентрации кетоновых тел. Поэтому дети с гиперинсулинемической гипогликемией подвержены более высокому риску поражения головного мозга по сравнению со взрослыми пациентами.

Физиологические механизмы регуляции секреции инсулина

Панкреатические β-клетки обладают уникальной системой сигнальной трансдукции, инициирующей секрецию инсулина по принципу обратной связи «стимул — реакция», тогда как глюкоза является наиболее важным ее компонентом. Ответ на стимулирующее воздействие глюкозы контролируется аденозинтрифосфатчувствительными калиевыми каналами, расположенными в мембране β-клеток поджелудочной железы. В нормальных физиологических условиях метаболизм глюкозы неразрывно связан с секрецией инсулина. Посредством молекулы-транспортера (транспортер глюкозы 2) глюкоза поступает в β-клетку, где после обработки ферментом глюкокиназой превращается в глюкозо-6-фосфат. Транспортер глюкозы 2 обладает высоким сродством к субстрату, что позволяет осуществлять перенос глюкозы пропорционально ее концентрации в плазме крови. Дальнейший гликолиз глюкозо-6-фосфата образует высокоэнергетические молекулы аденозинтрифосфата и увеличивает отношение аденозинтрифосфат/аденозиндифосфат, в результате чего закрываются аденозинтрифосфатчувствительные калиевые каналы. Последние ответственны за регулирование внутриклеточного и внеклеточного ионного обмена и поддержание устойчивого мембранного потенциала. Закрытие аденозинтрифосфатчувствительных калиевых каналов приводит к деполяризации мембраны β-клеток поджелудочной железы и активации потенциалзависимых кальциевых каналов. Повышение внутриклеточного содержания кальция запускает процесс экзоцитоза инсулиновых гранул. Глюкокиназа также выступает в качестве глюкосенсора, связующего концентрацию глюкозы внеклеточной плазмы с метаболизмом глюкозы в β-клетке. При повышении концентрации глюкозы в плазме крови активность глюкокиназы возрастает, увеличивая выработку инсулина с его последующей секрецией. При снижении концентрации глюкозы <3 ммоль/л инсулин в сыворотке крови становится неопределяемым.

Транзиторные (причины) гиперинсулинемической гипогликемии

Транзиторной гиперинсулинемическая гипогликемия считается, если ее симптомы разрешаются спонтанно в течение нескольких дней или недель после рождения. Частыми причинами ее развития являются: сахарный диабет у матери, инъекционное введение декстрозы при родах, внутриутробная задержка роста, маленький для гестационного возраста ребенок и перинатальная асфиксия. Сообщалось, что продолжительное состояние транзиторной гиперинсулинемической гипогликемии у детей с асфиксией и внутриутробной задержкой роста требовало лечения с применением диазоксида. Иногда транзиторная гипергликемическая гипогликемия отмечается в отсутствие вышеуказанных факторов риска.

Врожденная гиперинсулинемическая гипогликемия

Генетические дефекты путей регуляции секреции инсулина вызывают нарушения в опосредованных глюкозой процессах нежелательного высвобождения этого гормона из β-клеток поджелудочной железы. Как правило, это приводит к тяжелой гипогликемии у детей. Идентифицированные в настоящее время 12 генов, ответственных за пути развития врожденной гиперинсулинемической гипогликемии, едва ли могут объяснить лишь 50% этиологии этого заболевания.

Наиболее распространенной генетической причиной врожденной гиперинсулинемической гипогликемии (также известной как каналопатия) являются дефектные гены, кодирующие структурные белки аденозинтрифосфатчувствительных калиевых каналов. Последние состоят из двух белковых субъединиц — рецептора сульфонилмочевины 1, который кодируется геном ABCC8 и внутреннего калийвыпрямляющего белка аденозинтрифосфатчувствительного канала, кодируемого белком KCNJ11. Оба из этих генов расположены на хромосоме 11p15.1. Комплекс аденозинтрифосфатчувствительных калиевых каналов состоит из четырех внешних субъединиц SUR1 и четырех внутренних (порообразующих) белков Kir6.2. Компонент SUR1 регулирует активность белков Kir6.2, а также ответственен за чувствительность к препаратам производным сульфонилмочевины и активаторам аденозинтрифосфатчувствительных калиевых каналов, таким как диазоксид. Внутренние белки Kir6.2 ответственны за трансмембранное нагнетание ионной концентрации. Мутации рецессивных генов — предшественников аденозинтрифосфатчувствительных калиевых каналов преимущественно вызывают скрытые и размытые формы врожденной гиперинсулинемической гипогликемии, которые, однако, могут проявиться в более позднем возрасте. Аутосомно-доминантно наследуемые мутации обычно вызывают более мягкие проявления заболевания, но иногда отмечаются не поддающиеся лечению формы.

Остальные из 10 идентифицированных генов, подверженных мутациям при гиперинсулинемической гипогликемии, ответственны за нарушения метаболических путей высвобождения инсулина и связанную с этим гипогликемию. К ним относятся:

Мутации гена глутаматдегидрогеназы 1 и синдром гиперинсулинизма с гипераммониемией

Митохондриальный фермент глутаматдегидрогеназа является единственной дегидрогеназой, катализирующей окислительное дезаминирование аминокислот и обладающей активностью, достаточной для поддержания энергетического баланса в состоянии гипогликемии. Глутаматдегидрогеназа, по-видимому, чувствительна к аминокислоте лейцину и фосфатному потенциалу. Оба этих фактора регулируют активность глутаматдегидрогеназы и тем самым стимулируют опосредованное аминокислотой высвобождение инсулина. Мутации гена глутаматдегидрогеназы 1 связаны с рекуррентным клеточным голоданием и развитием постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемии, также известной как синдром гиперинсулинизма с гипераммониемией. Его особенностью является повышение уровня аммиака в сыворотке крови (обычно в два-три раза от верхнего граничного значения нормы) после потребления насыщенной белковой пищи. У пациентов с синдромом гиперинсулинизма с гипераммониемией повышен уровень α-кетоглутарата в моче. Лечение предусматривает употребление диазоксида и соблюдение диеты с низким содержанием белка. Некоторые исследователи сообщают, что у пациентов, несущих дефектные гены глутаматдегидрогеназы 1, повышен риск развития эпилепсии, независимо от тяжести и частоты эпизодов гипогликемии. Это объясняется сдвигом в метаболизме глутамата, что приводит к снижению ингибирующей нейромедиаторной активности γ-аминомасляной кислоты.

Недостаточность/дефектность короткоцепочечной L-3-гидроксиацил-CoA-дегидрогеназы

L-3-гидроксиацил-CoA-дегидрогеназа представляет собой еще один митохондриальный фермент, кодируемый геном HADH, который участвует в окислении жирных кислот для синтеза аденозинтрифосфата. Соответствующий этому энзиму ген активен в печени, почках, мышечной ткани и сердце, но наибольшая его экспрессия наблюдается в клетках поджелудочной железы. Ген HADH имеет 8 экзонных областей, мутации в которых уменьшают ингибирующее действие ферментов на глутаматдегидрогеназу. Таким образом, пациенты с мутациями генов глутаматдегидрогеназы 1 и HADH аналогично проявляют чувствительность к белку. HADH-мутации могут приводить либо к тяжелой неонатальной врожденной гиперинсулинемической гипогликемии, либо к умеренной поздней форме заболевания, индуцированного белками. Также у пациентов с мутациями HADH может быть повышенный уровень 3-гидроксибутирил-карнитина в плазме крови и высокие концентрации 3-гидроксиглютарата в моче.

Мутации гена глюкокиназы

Ген, кодирующий фермент глюкокиназу, экспрессируется в панкреатических β-клетках, печени и головном мозге. Глюкокиназа катализирует глюкозу в глюкозо-6-фосфат, которая служит субстратом для гликолитического пути синтеза аденозинтрифосфата. Благодаря высокому сродству к глюкозе в β-клетках поджелудочной железы глюкокиназа играет роль глюкозного сенсора. Мутации гена GCK вызывают изменение структуры кодируемого белка, повышая его аффинность к глюкозе и высвобождение инсулина. Клинические проявления варьируют в пределах от неонатальной тяжелой до легкой или даже бессимптомной гиперинсулинемической гипогликемии. Большинство этих форм поддаются коррекции диазоксидом, однако в некоторых случаях требуется операция.

Гиперинсулинемическая гипогликемия, вызванная физическими упражнениями

Ген SLC16A1 кодирует синтез белка — транспортера монокарбоксилата 1, который участвует в транспортировке пирувата или лактата в цикле Кребса для последующего синтеза аденозинтрифосфата, что стимулирует высвобождение инсулина глюкозонезависимым путем. Мутации гена SLC16A1 приводят к повышенной экспрессии белка — транспортера монокарбоксилата 1 в β-клетках. Это, в свою очередь, приводит к накоплению пирувата и последующей неадекватной секреции инсулина при гипогликемии во время анаэробных упражнений. Пациенты с генными мутациями SLC16A1 выявляются в результате теста на пируватную нагрузку. В некоторых случаях лечение проводят с применением диазоксида, но обычно гиперинсулинемическая гипогликемия в результате физических нагрузок поддается управлению с помощью диеты.

Мутации генов гепатоцитарного ядерного фактора 1A и 4A

Гепатоцитарные ядерные факторы 1А и 4А участвуют в глюкозозависимом пути секреции инсулина. Инактивирующие мутации в соответствующих генах приводят к врожденной гиперинсулинемической гипогликемии у детей и впоследствии — к развитию сахарного диабета у взрослых пациентов.

Инактивирующая мутация гена разобщающего белка 2

Разобщающие белки внутренней мембраны митохондрий преобразуют энергию протонного градиента в тепловую, напрямую конкурируя с окислительным фосфорилированием. Разобщающий белок 2, экспрессия которого выражена в α- и β-клетках поджелудочной железы, ингибирует окисление глюкозы и активирует окисление глютамина путем переноса четырехкомпонентных метаболитов из митохондрий. Инактивация гена разобщающего белка 2 способствует окислению глюкозы и возникновению состояния гиперинсулинемической гипогликемии.

Мутации генов гексокиназы 1

Гексокиназа 1 является одним из ключевых ферментов, участвующих в регуляции гомеостаза глюкозы. Обычно гены гексокиназы в β-клетках поджелудочной железы находятся в репрессированном состоянии. Однако в последнее время сообщалось о мутациях с усилением функции гексокиназы 1, способном инициировать развитие гиперинсулинемической гипогликемии.

Мутации генов фосфоглюкомутазы 1

Фосфоглюкомутаза 1 участвует в метаболизме гликогена. Инактивирующие мутации генов, соответствующих этому ферменту, приводят к развитию гипогликемии. У пациентов с этим заболеванием выявляется гиперкетонемическая гипогликемия натощак и постпрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия.

Мутации генов фосфоманномутазы 2

Фосфоманномутаза 2 является участником процесса гликозилирования и дегликозилирования в β-клетках поджелудочной железы. Мутации генов, кодирующих фосфоманномутазу 2, приводят к нарушениям секреции инсулина.

Клиническая картина и диагностика гиперинсулинемической гипогликемии

Как описано выше, гиперинсулинемическая гипогликемия может проявляться различными симптомами: от неспецифических адренергических до угрожающих жизни нейрогликопенических. Задержка в диагностике и неправильная тактика могут стать причиной неврологических осложнений. Неврологический эффект заболевания тесно связан с тяжестью, продолжительностью, а также с основным механизмом гипогликемии. В частности, расстройства, влияющие как на кетогенез, так и на гипогликемию, имеют более высокий прогностический риск хронического повреждения головного мозга.

Клиническая картина гипогликемии наиболее четко выражена у новорожденных, но может быть довольно размытой в младенчестве и детском возрасте. Некоторые из форм гиперинсулинемической гипогликемии не диагностируются в возрасте до 1 года. Даже в пределах одной семьи выраженность заболевания может существенно различаться, а иногда наблюдается спонтанное самоизлечение. У некоторых пациентов при гиперинсулинемической гипогликемии отмечена кардиомиопатия и гепатомегалия, предположительно связанные с эффектом гиперинсулинемии плода.

Ранняя диагностика гиперинсулинемической гипогликемии имеет принципиально важное значение для предотвращения негативного влияния на головной мозг. Любой пациент с рецидивирующей или стойкой гипогликемией должен рассматриваться относительно этого заболевания, а в ситуации, когда гипогликемия сохраняется, несмотря на непрерывное введение глюкозы, гиперинсулинемическая гипогликемия является единственной причиной этого состояния. Безуспешность внутривенного введения глюкозы >8 мг/кг массы тела в минуту (обычно 4–6 мг/кг/мин) для поддержания нормогликемии является диагностическим критерием гипергликемической гипогликемии. При более легких формах заболевания важно установить продолжительность голодания и определить, будет ли гипогликемия снижаться после приема пищи (чувствительность к белку) или в результате физических нагрузок.

При гипергликемической гипогликемии существует несоответствие концентрации инсулина в сыворотке крови к С-пептиду (показателю синтеза инсулина и обмена углеводов — прим. ред.) для низкого уровня глюкозы в плазме крови. Метаболический эффект неадекватной секреции инсулина проявляется снижением уровня кетоновых тел и жирных кислот в сыворотке крови во время гипогликемического эпизода. Никакой корреляции между концентрацией инсулина в сыворотке крови и тяжестью гипогликемии не существует. В некоторых сложных случаях диагноз гипергликемической гипогликемии не может основываться исключительно на отношении концентрации инсулина к С-пептиду в сыворотке крови, а должен учитывать клинические проявления и биохимический профиль действия инсулина (низкая концентрации β-гидроксибутирата и жирных кислот).

Диагностические критерии гипергликемической гипогликемии

уровень глюкозы в плазме крови <3 ммоль/л;
определяемый в сыворотке крови инсулин;
определяемый в крови C-пептид (при эндогенной форме заболевания);
сниженный/низкий уровень кетоновых тел в сыворотке крови;
сниженный/низкий уровень жирных кислот в сыворотке крови;

Дополнительные критерии (при сомнительном или затруднительном диагнозе):

инфузионная проба введения глюкозы >8 мг/кг/мин;
положительный гликемический (>1,5 ммоль/л) ответ на внутримышечное/внутривенное введение глюкагона;
положительный гликемический ответ на подкожное/внутривенное введение октреотида;
низкий уровень связывающего инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови (инсулин отрицательно регулирует экспрессию этого белка);
снижение уровня разветвленноцепочечных аминокислот (лейцина, изолейцина и валина) в сыворотке крови;
провокационные тесты (лейциновые или физические нагрузочные);
сниженный/неопределяемый кетон в моче;
нормальный уровень молочной кислоты;
нормальный уровень гидроксибутирилкарнитина в сыворотке крови;
нормальный уровень аммиака в крови;
соответствующий антагонистический гормональный ответ для:
− кортизола >20 мкг/дл (500 нмоль/л);
− соматотропина >7 нг/мл;

Если в неонатальный период гипогликемия сохраняется >48 ч, требуется обследование.

Повышенная концентрация аммиака в сыворотке крови у пациентов с гипергликемической гипогликемией свидетельствует о синдроме гиперинсулинизма и гипераммониемии. Повышенный уровень гидроксибутирилкарнитина в плазме крови и 3-гидроксиглютарата в моче характерен при редком типе врожденного дефицита гидроксиацил-кофермента A дегидрогеназы. Некоторые типы гиперинсулинемической гипогликемии выявляются только после проведения провокационных тестов. Например, у пациентов с синдромом гиперинсулинизма и гипераммониемии (у которых наблюдается голодание, а также протеиновая гипогликемия) нагрузка белком/лейцином вызывает гипогликемию.

Лечение при гиперинсулинемической гипогликемии

Пациенты с гиперинсулинемической гипогликемией подвержены риску черепно-мозговой травмы, что приводит к кратковременным острым неврологическим симптомам и долгосрочным неврологическим последствиям (например эпилепсия, когнитивные расстройства, микроцефалия). Для предупреждения таких осложнений необходима экстренная диагностика и лечение. Лечение предусматривает медикаментозное, хирургическое, иногда комбинированное вмешательство. Долгосрочная терапия основана на ингибировании нежелательной секреции инсулина и/или обеспечения адекватного уровня глюкозы. Однако прежде всего — поддержание нормогликемии в безопасном диапазоне (>3,5 ммоль/л).

Контроль нормогликемии

Если уровень гипогликемии не изменяется при пероральном кормлении или пациент не может принимать пищу, мини-болюс (2 мл/кг массы тела) 10% глюкозы следует вводить внутривенно в течение 1 мин. Для достижения нормогликемии и поддержания уровня глюкозы в плазме крови в безопасном диапазоне немедленно следует вводить глюкозу в объеме 6–8 мг/кг/мин. Пациенты с гипергликемической гипогликемией требуют высокой скорости инфузии глюкозы, которая может быть скорригирована в соответствии с последовательными измерениями уровня глюкозы в плазме крови.

Применение глюкагона

Глюкагон вызывает гликогенолиз, глюконеогенез, кетогенез и липолиз, поэтому может быть применен в чрезвычайных ситуациях, когда пациенты не могут принимать пищу и/или невозможно проведение внутривенного вливания. Рекомендуемая разовая доза составляет 0,5–1 мг. Глюкагон в высоких дозах может вызвать ответную гипогликемию из-за парадоксального увеличения секреции инсулина. Глюкагон также возможно вводить непрерывно внутривенно/подкожно со скоростью 5–10 мкг/кг/ч для краткосрочной стабилизации уровня глюкозы в плазме крови, а в сочетании с октреотидом — в качестве долгосрочного консервативного лечения пациентов с врожденной гиперинсулинемической гипогликемией.

Частота питания

У младенцев частое употребление высококалорийной углеводной пищи может снизить частоту и тяжесть гипогликемических эпизодов. Поскольку у этих пациентов обычно наблюдается потеря аппетита, возможно применение чрескожной гастростомии. Употребление сырого кукурузного крахмала также может уменьшить частоту гипогликемических эпизодов, особенно при выработке толерантности к голоду в ночное время у детей в возрасте старше 1 года.

Применение диазоксида

Диазоксид обычно эффективен при всех формах врожденной гиперинсулинемической гипогликемии, за исключением тяжелых, неонатальных, рецессивных и фокальных форм, вызванных мутациями в генах ABCC8 и KCNJ11. Действие препарата требует нормальной работы аденозинтрифосфатчувствительных калиевых каналов. Поэтому ответный эффект применения диазоксида является ключевым моментом для дифференциальной диагностики (фокальной или диффузной форм заболевания) и выбора стратегии лечения. При отсутствии эффекта диазоксида назначают генетический анализ ABCC8/KCNJ11 и 18-Ф-фтор-L-дигидроксифенилаланин-позитронно-эмиссионно-томографическое сканирование для дифференциации гистологических подтипов заболевания. Начальная доза диазоксида обычно составляет 5 мг/кг/сут в 3 приема, а затем постепенно может быть повышена до максимальной дозы 15–20 мг/кг/сут. Доза должна быть скорригирована для достижения толерантности к голоду, соответствующей возрасту и нормогликемии. Наиболее распространенными побочными эффектами диазоксида являются задержка жидкости, гипертрихоз и нарушения аппетита. Для снижения риска задержки жидкости, особенно у новорожденных, вместе с диазоксидом рекомендуется назначать диуретик хлортиазид (7–10 мг/кг/сут в 2 приема). Реже при применении диазоксида возможны гиперурикемия, тахикардия и лейкопения. Если доза диазоксида, необходимая для поддержания нормогликемии, составляет ниже 5 мг/кг/сут, следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Применение октреотида

Октреотид — препарат второй линии при лечении гиперинсулинемической гипогликемии, который ингибирует секрецию инсулина путем связывания с соматостатиновыми рецепторами sstr2 и sstr5. Активация sstr5 снижает активность промотора гена инсулина, ингибирует мобилизацию кальция и активность ацетилхолина. Соматостатин также ингибирует аденозинтрифосфатчувствительные калиевые каналы, что приводит к снижению секреции инсулина. Первоначальная доза инъекции октреотида составляет 5 мкг/кг/сут подкожно с интервалом в 6–8 ч. Рекомендуемая максимальная доза составляет 30–35 мкг/кг/сут. Долгосрочное непрерывное подкожное введение октреотида при установленной инсулиновой помпе было предложено в качестве возможной альтернативы хирургическому лечению для пациентов с моноаллельными мутациями генов аденозинтрифосфатчувствительных калиевых каналов. Начальным ответом на введение октреотида обычно является гипергликемия с последующим умеренным эффектом в течение 24–48 ч (тахифилаксия). Поэтому может потребоваться коррекция дозы для поддержания уровня глюкозы в плазме крови при нормогликемических уровнях. Тахифилаксия, некротизирующий энтероколит, анорексия, тошнота, боль в животе, диарея, нарушение функций желчного пузыря, повышение уровня трансаминаз печени, ингибирование гипофизарных гормонов, синдром удлинения интервала Q–T и остановка в линейном росте являются побочными эффектами применения октреотида. Однако в недавних исследованиях, оценивающих долгосрочные результаты терапии октреотидом у пациентов с врожденной гиперинсулинемической гипогликемией, действие препарата не выявило клинически значимого эффекта на линейный рост.

Аналоги соматостатина пролонгированного действия

Разработка синтетических октапептидов — октреотида пролонгированного действия (октреотид Лар) и ланреотида, состоящих из биоразлагаемых микросфер, позволяет применять эти препараты один раз в 28 дней. Октреотид Лар и ланреотид успешно назначают для детей с врожденной гиперинсулинемической гипогликемией. Применение пролонгированных форм не только улучшает соблюдение режима лечения, но и повышает качество жизни пациентов.

Применение нифедипина

Нифедипин ингибирует секрецию инсулина, инактивируя работу потенциалзависимых кальциевых каналов. Рекомендуемая доза составляет 0,25–2,5 мг/кг/сут, разделенная на 2–3 приема. Обычным побочным эффектом применения нифедипина является гипотония, особенно при дозах выше 0,5 мг/кг/сут. Несмотря на то что во многих случаях лечение нифедипином оказывает благоприятное влияние на течение гиперинсулинемической гипогликемии, в недавнем исследовании, посвященном исключительно изучению его применения при мутации в гене ABCC8, динамика гиперинсулинемической гипогликемии показала, что нифедипиновая терапия не была эффективной. Поэтому высказано предположение, что мутации в генах аденозинтрифосфатчувствительных калиевых каналов могут привести к неэффективности нифедипина по отношению к потенциалзависимым кальциевым каналам L-типа.

Новые и потенциально возможные методы лечения

Пациенты с диффузным и очаговым типом гиперинсулинемической гипогликемии нечувствительны к обычным медикаментозным средствам, таким как диазоксид и октреотид, поэтому хирургическое лечение оставалось единственным вариантом лечения. Тем не менее после операции отмечали рецидивы или даже осложнения, приводящие к развитию сахарного диабета или экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Для улучшения краткосрочных и долгосрочных результатов лечения необходим поиск новых вариантов терапии.

В нескольких недавних исследованиях сообщалось об эффективном и безопасном применении ингибитора mTOR, сиролимуса, при тяжелой форме диффузной врожденной гиперинсулинемической гипогликемии без серьезных побочных эффектов. Оптимальная доза еще не установлена, поэтому рекомендуется придерживаться диапазонов, ранее определенных при назначении пациентам с трансплантацией почки (5–15 нг/мл). Наиболее частыми побочными эффектами сиролимуса являются стоматит, повышенный риск инфицирования, иммуносупрессия, почечная дисфункция, утомляемость, пневмония и повышенный уровень аминотрансферазы или липидов в сыворотке крови. Несмотря на ограниченный опыт применения ингибиторов mTOR при гиперинсулинемической гипогликемии многие клиницисты считают их хорошим выбором для отдельных пациентов, организм которых не реагируют на применение диазоксида или октреотида.

В качестве терапевтических мишеней при гиперинсулинемической гипогликемии рассматриваются рецепторы глюкагоноподобного пептида 1 (соответствующий ингибитор эксендин (9–39)) и белки шапероны (глибенкламид, карбамазепин). Обсуждается роль кетогенной диеты, которая может оказывать нейропротекторное воздействие, несмотря на сохранение нейрогликопении.

Долгосрочная терапия и прогноз при врожденной гиперинсулинемической гипогликемии

Лечение при гиперинсунемической гипогликемии является довольно сложным и требует мультидисциплинарного подхода. Раннее выявление и тщательное лечение этих пациентов жизненно важно для предотвращения неврологических осложнений. В исследованиях, посвященных долгосрочному прогнозу развития гиперинсулинемической гипогликемии, сообщалось о высокой частоте отставания в развитии нервной системы и различных неврологических расстройствах, включая эпилепсию и микроцефалию. Кроме того, частота развития аномальных нейродеструкций при транзиторных и хронических формах заболевания была схожей. Для оценки эффективности медикаментозной терапии, составления плана питания, соответствующего индивидуальной толерантности, и корригирования доз лекарственного средства могут потребоваться повторные тесты во время наблюдения. Кроме того, это позволит своевременно прекратить лечение.

Demirbilek H., Rahman S.A., Buyukyilmaz G.G., Hussain Kh. (2017) Diagnosis and treatment of hyperinsulinaemic hypoglycaemia and its implications for paediatric endocrinology. Int. J. Pediatr. Endocrinol., 9.

Александр Гузий