Сахарный диабет 2-го типа доказано ассоциирован со значительным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и патологий почек. Установлено, что применение противодиабетических препаратов группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа проявляет благоприятные эффекты на некоторые показатели, включая уровень глюкозы в крови, артериальное давление, массу тела, почечную гемодинамику, альбуминурию, а также может снизить риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений, заболеваний почек и смерти.
Программа CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study — изучение сердечно-сосудистой оценки канаглифлозина), состоящая из двух исследований, была разработана крупной международной группой ученых для оценки сердечно-сосудистой безопасности и эффективности канаглифлозина и для оценки баланса между любыми потенциальными преимуществами препарата и связанными с ним рисками, такими как инфекции мочеполовой системы, диабетический кетоацидоз и переломы костей. Исследование CANVAS было инициировано в декабре 2009 г. до одобрения этого лекарственного средства Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами Соединенных Штатов Америки (US Food and Drug Administration — FDA) с первоначальной целью демонстрации безопасности канаглифлозина по отношению к сердечно-сосудистой системе.
В дальнейшем был спроектирован CANVAS-Renal (CANVAS-R) как двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, которое анализируется совместно с CANVAS для выполнения обязательств по обеспечению безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы после одобрения регулирующим органом. CANVAS-R, который начался в 2014 г., был разработан также и для оценки воздействия канаглифлозина на некоторые функции почек. Интегрированный анализ CANVAS и CANVAS-R проведен для максимизации выявления эффектов канаглифлозина на сердечно-сосудистые и почечные исходы. Результаты этого масштабного исследования опубликованы 17 августа 2017 г. в «Журнале медицины Новой Англии» («The New England Journal of Medicine»).
В этих двух исследованиях были задействованы 667 центров в 30 странах мира. Основные критерии включения испытуемых были идентичны в обоих исследованиях, при этом участниками стали мужчины и женщины с установленным сахарным диабетом 2-го типа (уровень гликозилированного гемоглобина в диапазоне от ≥7,0 до ≤10,5%), в возрасте ≥30 лет, с историей симптоматического атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, а также участники в возрасте ≥50 лет с имеющимися двумя или более следующими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: продолжительность сахарного диабета не менее 10 лет, уровень систолического артериального давления >140 мм рт. ст. с одновременным применением одного или нескольких антигипертензивных лекарственных средств, курение во время исследования, микро- или макроальбуминурия, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности <1 ммоль/л (<38,7 мг/дл). Также учитывали некоторые дополнительные критерии.
Участники CANVAS были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для приема канаглифлозина в дозе 300 мг, 100 мг и плацебо, а участники CANVAS-R были распределены 1:1 для приема канаглифлозина, вводимого в начальной дозе 100 мг/сут, а при необходимости — ее повышении до 300 мг, начиная с 13-й недели, и плацебо. Применение при необходимости другой фоновой терапии для управления гликемией и контроля иных факторов риска основывалось на передовой практике, установленной в соответствии с местными руководящими принципами.
Первичными исходами считали случаи смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт. Вторичными конечными точками считали летальный исход от любой причины, смерть от сердечно-сосудистых причин, прогрессирование альбуминурии, а также совокупность летального исхода от сердечно-сосудистых причин и госпитализации по причине сердечной недостаточности. Прогрессирование альбуминурии определено как повышение показателя альбуминурии на 30%, изменение от нормоальбуминурии к микроальбуминурии или макроальбуминурии, либо от микроальбуминурии к макроальбуминурии.
В двух указанных исследованиях участвовали в общей сложности 10 142 человека: 4330 в CANVAS и 5812 — в CANVAS-R. В общей сложности 9734 (96,0%) участника завершили все этапы испытаний. Средний возраст участников составил 63,3 года, 35,8% — когорта женского пола, средняя продолжительность сахарного диабета составила 13,5 года. Среди участников у 22,6% отмечали микроальбуминурию, у 7,6% — макроальбуминурию, у 65,6% — сердечно-сосудистые заболевания в начале исследования. В общей сложности 71,4% участников CANVAS-R группы канаглифлозина была повышена доза этого лекарственного средства до 300 мг за время испытания.
В результате установлено, что пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием или с высоким риском развития кардиоваскулярных событий, применявшие канаглифлозин, имели значительно более низкие показатели наступления первичного сердечно-сосудистого исхода по сравнению с участниками группы плацебо. Все три компонента первичного исхода — смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда и инсульт — показали точечные оценки эффекта, которые предполагали пользу, хотя отдельные эффекты не достигли статистической значимости. Результаты также показали, что у пациентов, получавших канаглифлозин, определяется несколько более низкий риск госпитализации по причине сердечной недостаточности, прогрессирования альбуминурии и существенного нарушения функции почек, чем у испытуемых, получавших плацебо.
Отмечается, что серьезные побочные эффекты были менее распространены среди участников группы канаглифлозина, чем у лиц группы плацебо, а неблагоприятные события, ведущие к прекращению приема лекарственного средства, существенно не отличались между группами. Однако выявлен более высокий риск ампутации пальцев стопы, непосредственно стопы или нижней конечности среди участников группы канаглифлозина по сравнению с группой плацебо (6,3 против 3,4 участников с ампутацией на 1000 пациенто-лет, что соответствует коэффициенту риска 1,97). Самый высокий абсолютный риск ампутации отмечен среди пациентов, у которых в анамнезе имеется ампутация или установленные заболевания периферических сосудов, но относительный риск ампутации в группе канаглифлозина по сравнению с плацебо был одинаковым в указанных подгруппах.
Отмечается, что в ходе настоящих исследований ученые не выявили более высоких рисков развития гипогликемии, гиперкалиемии, острой почечной недостаточности, панкреатита, злокачественных новообразований или венозной тромбоэмболии у испытуемых в группе канаглифлозина при сравнении с группой плацебо. Частота всех случаев переломов костей была выше при применении канаглифлозина, чем плацебо (15,4 против 11,9 участников с переломами на 1000 пациенто-лет, коэффициент риска 1,26). Наблюдалось лишь небольшое количество случаев развития диабетического кетоацидоза при применении канаглифлозина и плацебо (0,6 против 0,3 участника с указанным событием на 1000 пациенто-лет соответственно, коэффициент риска 2,33).
Неблагоприятные эффекты, наблюдаемые в процессе обоих комплексных исследований, в целом соответствуют известному профилю безопасности канаглифлозина и других представителей группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. Увеличение количества случаев ампутации выявлено впервые, но точные механизмы развития этих явлений остаются неизвестными. Повышение частоты переломов костей описано ранее для канаглифлозина, но избыток случаев переломов костей, отмеченный в CANVAS, не наблюдался в CANVAS-R. При этом нет четкого объяснения различий в риске перелома костей между двумя исследованиями, которые непосредственно включали сопоставимые группы пациентов и оценивали одно и то же вмешательство.
Авторы акцентируют внимание, что испытательная программа имеет определенные ограничения, главным из которых является умеренное количество событий для многих важных результатов — в частности, небольшое число случаев заболеваний почек в терминальной стадии. Относительно небольшая доля участников с установленным заболеванием почек также ограничивает обобщение этой популяции, а большое количество анализов и относительно небольшое количество событий повышают риск получения ложноположительных результатов. Прекращение рандомизированной терапии и более широкое применение других антигипергликемических лекарственных средств в группе плацебо во время программы исследования является вероятным объяснением сближения конечных уровней гликозилированного гемоглобина в крови участников с течением времени и, возможно, привело к недооценке любых преимуществ и рисков, связанных с канаглифлозином.
Резюмируя полученные результаты, исследователи пришли к выводу, что проведенные испытания продемонстрировали, что среди пациентов с установленным сахарным диабетом 2-го типа и у которых определяется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, у больных, получавших канаглифлозин, был значительно ниже риск смерти от сердечно-сосудистых причин и риск развития нефатального инфаркта миокарда или инсульта по сравнению с теми испытуемыми, кто получал плацебо, но в то же время выявлен и больший риск ампутации пальцев стопы, непосредственно стопы или нижней конечности.
Рекомендуем обратить внимание на исследование различных видов инсулина, которое показало их разную эффективность и безопасность.
- Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W. et al. (2017) Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med., 377(7): 644–657.
Олег Мартышин
