Распространенность неалкогольной жировой болезни печени в общей популяции взрослого населения колеблется от 25 до 45% и возрастает в связи с повышением заболеваемости ожирением и сахарным диабетом 2-го типа. Текущее лечение при неалкогольной жировой болезни печени включает изменение образа жизни, контроль факторов метаболического риска и фармакологическую терапию. Известно, что в гепатоцитах пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от степени стеатоза повышается уровень мРНК дипептидилпептидазы-4. Однако до сих пор оставалось неясным, является ли повышение уровня дипептидилпептидазы-4 в печени причиной ускоренного наступления болезни.
В августе 2017 г. журнал «Molecular Metabolism» опубликовал научную статью, посвященную рассмотрению мембранного фермента дипептидилпептидазы-4 в качестве терапевтической мишени при лечении неалкогольной жировой болезни печени. Финансирование данной работы получено от Министерства образования и исследований Германии (German Ministry of Education and Research) и федеральной земли Бранденбург (Brandenburg State), Германия.
Дипептидилпептидаза-4 представляет собой сериновую протеазу, которая расщепляет множество биологически активных пептидов, включая инкретиновые гормоны, хемокины, факторы роста и нейропептиды. Этот фермент повсеместно экспрессируется на апикальной поверхности многих типов клеток, а также циркулирует в крови в свободном виде. Определение уровня свободной дипептидилпептидазы-4 в сыворотке крови предложено в качестве биомаркера неалкогольной жировой болезни печени и, как было показано в ряде исследований, является достоверным признаком апоптоза и фиброза гепатоцитов.
Авторское исследование включало анализ активности дипептидилпептидазы-4 в плазме крови здоровых подопытных животных и с неалкогольной жировой болезнью печени. Выявлено, что гиперэкспрессия специфичной для гепатоцитов дипептидилпептидазы-4 приводит к повышению инсулинорезистентности и процессу стеатоза печени при ожирении. В других исследованиях, объектом которых были адипоциты человека, выявили повышение резистентности к инсулину при введении рекомбинантной дипептидилпептидазы-4 и обратное улучшение чувствительности при ослаблении воздействия дипептидилпептидазы-4. Более того, долгосрочное ингибирование дипептидилпептидазы-4 улучшало чувствительность к инсулину и уменьшало содержание жира в печени у животных с индуцированным диетой печеночным стеатозом и резистентностью к инсулину. Таким образом, дипептидилпептидаза-4 обладает аутокринным эффектом на метаболизм инсулина в печени, что в последующем может привести к накоплению эктопического жира.
Известно, что глюкагоноподобный пептид-1 участвует в энергетическом гомеостазе благодаря его анорексическому действию. При прохождении крови через печень уровень активного глюкагоноподобного пептида-1 снижается в зависимости от экспрессии печеночной дипептидилпептидазы-4, следовательно, это основной фактор деградации постпрандиального глюкагоноподобного белка-1. В условиях поражения печени полярность клеток может меняться, приводя к высвобождению дипептидилпептидазы-4 в интерстициальную жидкость, чем объясняется возможность дальнейшего воздействия на глюкагоноподобный пептид-1.
В совокупности настоящее исследование показывает, что печеночная дипептидилпептидаза-4 является важным фактором развития неалкогольной жировой болезни печени в условиях питания с высоким содержанием липидов. Дипептидилпептидаза-4 участвует в регуляции чувствительности к инсулину и, следовательно, в утилизации липидов, а не только в качестве маркера заболевания.
Основываясь на собственных выводах, авторы предлагают применять ингибиторы дипептидилпептидазы-4 в терапии пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени с целью улучшения чувствительности к инсулину и предотвращения дальнейшего накопления эктопического жира в печени.
- Baumeier Ch., Schlüter L., Saussenthaler S. et al. (2017) Elevated hepatic DPP4 activity promotes insulin resistance and non-alcoholic fatty liver disease. Molecular Metabolism, Aug. 4. [Epub. ahead of print].
Александр Гузий
