Статины, благодаря их плейотропному и гипохолестеринемическому действию в данное время широко применяют для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и снижения кальцификации аортального клапана. Одновременно с этим появились исследования отдельных фармакологических механизмов статинопрофилактики, повышающих риск развития сахарного диабета у ее реципиентов.
В июне 2017 г. журнал «Endocrinology & Diabetes Research» опубликовал научный обзор, обобщающий молекулярные пути воздействия долгосрочного применения статинов на повышение риска множественных типов болезней образа жизни, включая сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания. Работа выполнена сотрудниками Университета Айчи-Гакуин (Aichi-Gakuin University), Нагоя, Япония, и Университета Кинджо-Гакуин (Kinjo Gakuin University), Нагоя, Япония.
Влияние статинов на метаболизм витаминов и пептидных гормонов
С самого начала широкого применения статинов (с 1980-х годов) изучение их влияния на метаболизм витаминов группы D и K, остеокальцина и трансмембранный перенос выявило следующие механизмы: статины ингибируют действие 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима A редуктазы, которая катализирует стадию ограничения скорости в мевалонатном пути. Реализация этого пути обеспечивает баланс различных важных для организма веществ, таких как 7-дегидрохолестерол и геранилгеранилдифосфат. 7-Дигидрохолестерол является общим предшественником витамина D3 и холестерина, тогда как геранилгеранилдифосфат необходим для производства витамина K2 из витамина K1 в качестве источника боковой цепи (синтез витамина К2), а также для секреции лютеинизирующего гормона и инсулина.
Витамин D играет важную роль в гомеостазе костной ткани, способствуя транспортировке кальция и фосфатов для поддержания нормальной минерализации. Кроме того, витамин D регулирует обмен кальция в кишечнике и почках. Существуют две формы витамина D: D2 и D3 — растительного и животного происхождения соответственно. Витамин K представлен тремя формами с различными боковыми цепями. Витамины группы K участвуют в процессе построения костной ткани, а также в классическом пути гемокоагуляции. Витамины D3 и K2 активируют соответствующие ядерные рецепторы, модифицируя экспрессию различных генов (в частности для кодирования остеокальцина и матриксного Gla-протеина), связанных с костным гомеостазом. Остеокальцин имеет решающее значение не только для метаболизма глюкозы и костной ткани, но также и в процессе стероидогенеза. Промежуточные звенья биосинтеза холестерина необходимы для производства как витамина D3, так и витамина K2.
Холестерин синтезируется из ацетил-СоА через мевалонатный путь в различных тканях, включая головной мозг. Помимо холестерина, в ходе этого пути генерируется много важных метаболитов липидов, таких как изопентенил, геранил, фарнезилдифосфат, геранилгеранилдифосфат, ланостерол (предотвращает агрегацию белковых линз и развития катаракты) и 7-дигидрохолестерол. Статины подавляют биосинтез холестерина помимо ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима A редуктазы и снижают уровни различных промежуточных продуктов биосинтеза холестерина, среди которых геранилгеранилдифосфат и 7-дигидрохолестерол, необходимые для синтеза витаминов K2 и D3 соответственно. Количество холестерина, синтезируемое в организме, безусловно, превалирует над потребляемым с пищей. Таким образом, ингибирование 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима A редуктазы при длительном применении статинов может вызвать серьезные побочные эффекты, такие как снижение производства витамина K2 и D3, а также их абсорбцию в кишечнике из-за нехватки холестерина для синтеза желчных кислот.
Витамин D — единственный, синтезируемый в организме витамин, на 90–95% покрывающий необходимую потребность. 7-Дигидрохолестерол, предшественник витамина D3, активируется в коже под воздействием ультрафиолетового спектра и поэтапно метаболизируется. Финальное гидроксилирование регулируется механизмами обратной связи, которую определяют уровни в крови витамина D3, кальция, паратгормона и фосфатов. После этого витамин D3 выполняет свои биологические функции в клетках-мишенях.
Оба витамина D3 и K2 функционируют как лиганды соответствующих ядерных рецепторов и повышают уровни mРНК нескольких генов, участвующих в стероидогенезе, а также в гомеостазе костной ткани и глюкозы.
Прием статинов способствует нарушению энергетического метаболизма
Аномальный энергетический метаболизм является ключевым признаком метаболического синдрома. Для секреции пептидных гормонов, таких как инсулин и лютеинизирующий гормон, важное значение имеет фермент Rab-геранилгеранил-трансфераза, который катализирует передачу геранилгеранил-группы, 20-углеродного производного мевалоната, двум C-терминальным цистеинам Rab ГТФаз для облегчения их мембранного нацеливания и оптимального взаимодействия с эффекторными белками и/или слияния секреторных везикул с плазматической мембраной.
Вызванный статинами дефицит геранилгеранилдифосфата таким образом ингибирует секрецию инсулина. Более того, геранилгеранил необходим для связывания белков Rho и Rab для обеспечения процесса транслокации глюкозотранспортера-4 к поверхности клеток, индуцированных инсулином, способствуя тем самым поглощению сахара. Иначе говоря, в отсутствие геранилгеранилдифосфата инсулин попросту не действует. Статины также ингибируют биосинтез селенопротеинов, необходимых для транслокации глюкозотранспортера-4. Таким образом, статины ингибируют как секрецию, так и действие инсулина, что приводит к повышению инсулинорезистентности.
Oстеокальцин стимулирует секрецию инсулина. При приеме статинов mРНК остеокальцина не регулируется из-за дефицита витамина D3, и продукция инсулина снижается. Остеокальцин также стимулирует синтез/секрецию инкретина (глюкагоноподобного пептида-1) путем связывания с рецепторами GPRC6A клеток кишечника. Таким образом, остеокальцин повышает синтез/секрецию инсулина как напрямую, так и косвенно. Наконец, остеокальцин участвует в метаболизме глюкозы, повышая секрецию адипоцитами гормона адипонектина.
Для витамина K его характерная кофакторная функция по отношению к γ-глутамилкарбоксилазе реализуется при посттрансляционной модификации специфических боковых цепей глутамата до γ-карбоксиглутамата (Gla) в некоторых белках. Гидрохинон витамина К функционирует в роли кофактора для γ-глутамилкарбоксилазы, представляющей собой γ-карбоксилаты остеокальцина и матриксного Gla-протеина.
Витамин-K-зависимый протеин S представляет собой мультимодулярный антикоагулянтный фактор весом 75 кДа у позвоночных, который выполняет регулирующие функции в процессе воспаления и апоптоза клеток. В недавних исследованиях сообщалось, что экзогенный белок влияет на уровень глюкозы в крови и толерантность к ней, а также чувствительность к инсулину. Протеин S снижает риск развития сахарного диабета, ингибируя апоптоз β-клеток и развитие диабетической нефропатии. Витамин K модулирует метаболизм глюкозы посредством γ-карбоксилирования белка S, тем самым подавляя прогрессирование диабета.
Активатор рецептора лиганда ядерного фактора-κB и остеопротегерин известны как фактор активации остеокластогенеза и фактор ингибирования остеокластогенеза соответственно. Повышение отношения активатора рецептора лиганда ядерного фактора-κB к остеопротегерину стимулирует резорбцию кости за счет увеличения числа остеокластов. Уровень кислотности рН 4,5 в лакунах резорбции достаточен для декарбоксилирования γ-карбоксилированного остеокальцина до карбоксилированного остеокальцина. Некарбоксилированные остеокальцин и карбоксилированный остеокальцин (но не γ-карбоксилированный остеокальцин) способствуют метаболизму глюкозы. Витамин D3 повышает уровни mРНК остеокальцина и активатора рецептора лиганда ядерного фактора-κB, а витамин K2 активирует mРНК остеопротегерина, активируя их рецепторы. Поэтому остеокласты, витамин D3 и витамин K2 определяют статус карбоксилирования и функцию остеокальцина.
Инсулин — единственный гормон, который может снизить уровень глюкозы в крови. Недостаточная секреция инсулина напрямую связана с неспособностью поддерживать гомеостаз глюкозы в крови, что приводит к развитию сахарного диабета 2-го типа. Женщины, принимающие статины в период постменопаузы, в 1,5 раза чаще болеют сахарным диабетом 2-го типа по сравнению с не принимающими статины. В предыдущем исследовании авторов среди участников, проходивших статинотерапию (n=2,142), у 46% выявлены признаки повышения риска развития сахарного диабета 2-го типа. Лечение статинами снижало чувствительность к инсулину на 24% и секрецию инсулина на 12% по сравнению с участниками, не принимавшими статины (р<0,01). Применение симвастатина и аторвастатина снижало как чувствительность к инсулину, так и секрецию инсулина дозозависимым образом. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что статины снижают синтез и секрецию инсулина путем ингибирования продуцирования витамина K2, витамина D3 и геранилгеранилдифосфата, что в конечном итоге приводит к сахарному диабету.
Атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания при нехватке витаминов D3 и K2
У реципиентов статинов уровни mРНК остеокальцина и матриксного Gla-протеина низки из-за недостатка витаминов D3 и K2. В то же время уровень матриксного Gla-протеина в сыворотке крови обратно коррелирует с тяжестью кальцификации коронарных артерий. Результаты исследования свидетельствуют, что γ-карбоксилированный матриксный Glа-протеин играет ключевую роль в ингибировании тканевой кальцификации. Недостаточность витамина К или ингибирование системы рециркуляции витамина К (например варфарином) вызывает аномальную эктопическую (сосудистую) кальцификацию и чрезмерное формирование костной ткани. В одном из популяционных исследований сообщается, что применение витамина K2 снижает риск развития ишемической болезни сердца. Напротив, статины были вовлечены в кальцификацию сосудистых гладкомышечных и мезенхимальных клеток. В исследованиях взаимосвязи между частотой применения статинов и объемом кальцификации коронарных артерий у лиц с сахарным диабетом 2-го типа выявили, что их систематическое потребление (>50%, n=161) ускоряло прогрессирование сосудистой кальцификации и развитие атеросклероза в течение 4,6 года по сравнению с менее частым использованием статинов (≤50%, n=36). Прогресс объема кальцификации артерий среди лиц, часто применяющих статины, был в 2 раза выше, чем у пациентов с низкой частотой потребления.
Низкий уровень витамина D напрямую связан с тяжелыми сосудистыми кальцификациями. Длительное применение статинов вызывает чрезмерное эктопическое формирование костной ткани и приводит к сосудистой кальцификации и артериосклерозу. Таким образом, статины, используемые для лечения при атеросклерозе, сами способны повышать риск его развития.
Статины нарушают функцию эндокринной системы, ингибируя продукцию тестостерона
В одном из исследований показано, что витамин K2 стимулирует синтез тестостерона путем активизации экспрессии mРНК гена CYP11A (кодирует фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина посредством активации протеинкиназы A) в клетках Лейдига. Активация гена CYP11A катализирует производство прегненолона из холестерина, стадию ограничения скорости производства тестостерона. Длительное лечение статинами снижает синтез тестостерона путем ингибирования трех различных путей:
1) дефицит витамина K2, вызванный применением статинов, приводит к снижению производства тестостерона, не влияя на уровень лютеинизирующего гормона в плазме крови;
2) лютеинизирующий гормон, секретируемый гипофизом, стимулирует производство тестостерона в клетках Лейдига, но статины снижают уровень лютеинизирующего гормона посредством дефицита геранилгеранилдифосфата. В отличие от инсулина, гидрофобный тестостерон не требует геранилгеранила для секретирования из клеток Лейдига, а высвобождается диффузным путем;
3) остеокальцин, стимулируемый витамином D3, способствует биосинтезу тестостерона в клетках Лейдига, стимулируя экспрессию генов CYP11A, StAR и 3β-HSD. Статины являются причиной недостаточности остеокальцина из-за дефицита 7-дигидрохолестерола, что приводит к снижению синтеза тестостерона. Наличие инсулина в остеобластах повышает активность остеокальцина, активируя резорбцию кости. Однако статины ингибируют синтез и секрецию инсулина, как указано выше. Оба витамина (D3 и K2) модулируют стероидогенез посредством регуляции mРНК и активации протеинкиназы. Таким образом, применение статинов ингибирует все три пути производства тестостерона.
Статинопрофилактика обусловливает развитие и усугубление хронической болезни почек
Эпидемиологические данные свидетельствуют о связи между заболеванием костей и атеросклерозом при хронической болезни почек. Поэтому почечная остеодистрофия была переименована в синдром минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек. Дефицит витамина K также играет роль в развитии этого синдрома. Хроническая болезнь почек сопровождается не только аномальным метаболизмом костной ткани, но также кальцификацией сосудов. Один из источников сообщает, что основными осложнениями при хронической болезни почек являются кальцификация сосудов и переломы костей. В этом же исследовании настоятельно рекомендуется отказаться от применения варфарина у пациентов с хронической болезнью почек. Авторы согласны с этими рекомендациями и считают, что статины не менее вредны для таких пациентов, чем варфарин.
Существует система рециркуляции витамина K, поддерживающая его уровень для активации витамин-K-зависимых белков через γ-глутамилкарбоксилазу. Варфарин ингибирует эту систему, приводя к функциональному дефициту витамина К. Более того, у лиц с хронической болезнью почек низкий уровень витамина D приводит к тяжелым сосудистым кальцификациям. Применение статинов и варфарина при этих условиях приводит к эктопической кальцификации и ухудшению симптомов хронической болезни почек, что в конечном итоге обусловливает атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания.
У пациентов с хронической болезнью почек повышена секреция паратгормона, экспрессия которого регулируется витамином D3. Однако его недостаток не позволяет в достаточном объеме активировать витамин D-рецепторы и урегулировать экспрессию mРНК паратгормона. Стало быть, применение статинов ухудшает симптомы хронической болезни почек, вызывая чрезмерный синтез паратгормона. Недостаток регулирования mРНК остеокальцина и матриксного Gla-протеина усугубляется нехваткой витамина K в качестве кофактора γ-глутамилкарбоксилазы, который, в свою очередь, не может катализировать γ-карбоксилирование остеокальцина и матриксного Gla-протеина. Это вызывает чрезмерную аортальную и почечную кальцификацию. Поэтому пациенты с гемодиализом нуждаются в применении витаминов D и K2, в то время как применение статинов им противопоказано.
Применение статинов не рекомендовано при остеопорозе
В 1999 г. ученые сообщили, что статины стимулируют остеогенез in vitro и in vivo путем регуляции экспрессии костного морфогенетического белка-2, после чего они были предложены в терапевтических целях при остеопорозе. Впоследствии сообщалось, что статины увеличивают образование костной ткани за счет повышения минеральной плотности. Более того, выявилось, что они обладают протекторными свойствами при непатологических переломах и снижают риск возникновения остеопоротических переломов у женщин пожилого возраста. Однако это положение не распространялось на пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Клинические исследования доказывают, что витамины K2 и D эффективны в целях профилактики переломов при остеопорозе. Поэтому статины не рекомендованы для лечении пациентов с остеопорозом. Авторы подчеркивают, что врачи должны проявлять особую осторожность при назначении статинов для женщин с остеопорозом.
Статины повышают риск развития онкозаболеваний
В 1993 г. исследователи сообщили, что средний уровень витамина D3 в сыворотке крови пациентов с онкологическими заболеваниями значительно снижен по сравнению со здоровыми людьми. Также информировалось, что более высокие уровни витамина D3 снижают риск развития рака предстательной железы. Антиканцерогенное действие витамина D реализуется на уровне дифференцировки, индукции апоптоза и остановки клеточного цикла. Витамин D3 снижает риск возникновения различных онкозаболеваний, таких как рак толстой кишки, предстательной и молочной железы. Витамин D и кальциевые добавки снижают риск развития всех видов рака у женщин в период постменопаузы.
Противоопухолевые свойства витамина связывают с протеинкиназа-опосредованным действием, а также со стероидогенезом. Витамин K2 индуцирует апоптоз в нескольких типах опухолевых клеток. Таким образом, недостатки витаминов D3 и K2, вызванные применением статинов, могут повысить риск развития нескольких типов онкозаболеваний.
Решение о длительном применении статинов должно быть тщательно взвешено клиницистом с учетом всех вышеописанных биохимических механизмов и рисков для пациента.
- Hashimoto Y., Okuyama H. (2017) Statins Cause Lifestyle-Related Diseases-Biochemical Mechanism. Endocrinol. Diabetes Res., 3: 2.
Александр Гузий
