Неалкогольная жировая болезнь печени является наиболее распространенным заболеванием этого органа в западных и азиатских странах (около 30%). Эта болезнь представляет собой жировую инфильтрацию гепатоцитов (стеатоз печени) у людей, которые в небольших количествах или вовсе не употребляют алкоголь, а также не имеют других вторичных причин развития данной патологии. У около 20% пациентов неалкогольная жировая болезнь печени может развиваться при воспалительном повреждении печени, что связано с окислительным стрессом, цитолизом и фиброзом (стеатогепатит). Из этих пациентов более чем у трети неалкогольная жировая болезнь печени с течением времени прогрессирует в цирроз печени, а в дальнейшем в ряде случаев — в гепатоцеллюлярную карциному.
Тем не менее остается не до конца изученным, почему у некоторых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени развивается неалкогольный стеатогепатит, а другие остаются стабильными в течение многих лет, хотя в этом направлении недавно была предложена роль воспалительных заболеваний кишечника, дисбактериоза кишечника и гиповитаминоза витамина D. Наиболее высокий риск развития неалкогольной жировой болезни печени наблюдается у людей с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа и другими патологическими состояниями, связанными с резистентностью к инсулину или гиперинсулинемией, а также артериальной гипертензией, дислипидемией, синдромом поликистозных яичников, метаболическим синдромом, хроническими воспалительными заболеваниями кишечника.
В связи с этим ученые из Италии провели обзор существующих исследований в данном направлении с целью определения эффективности приема омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в рамках лечения неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита. Результаты этой работы опубликованы 31 марта 2017 г. в «Journal of Metabolic Syndrome».
У пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени отмечаются повышенные уровни циркулирующих триглицеридов и свободных жирных кислот, которые поступают из жировой ткани посредством липолитического процесса и в меньшей степени — при приеме пищи. Как резистентность к инсулину, так и гиперинсулинемия у предрасположенных субъектов связаны с распределением висцерального жира и также отвечают за высокий уровень циркулирующих свободных жирных кислот. Наличие высоких уровней липидов и их метаболитов в крови приводит к развитию «липотоксичности» — патологического процесса, характеризующегося накоплением липидов в печени и других органах, таких как сердце, почки, поджелудочная железа и скелетные мышцы. Этот процесс также ассоциирован с развитием и прогрессированием сердечной и почечной недостаточности, ожирением и сахарным диабетом, а также высвобождением воспалительных цитокинов.
Системные цитокины обусловливают прогрессирование хронического субклинического воспаления, развитие окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции и предрасполагают к прогрессированию атеросклероза. Хотя неалкогольная жировая болезнь печени считается печеночным проявлением метаболического синдрома, данные свидетельствуют, что она ассоциирована с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью независимо от метаболического синдрома. Поэтому, помимо процирротического, неалкогольная жировая болезнь печени должна рассматриваться как важный модифицируемый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Несмотря на то что в этом направлении были проведены исследования с несколькими различными лекарственными агентами, до сих пор нет убедительных доказательств, подтверждающих наличие конкретного медикаментозного лечения. Уменьшение массы тела — это первое эффективное нефармакологическое вмешательство, которое должно применяться у всех пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. При этом также крайне важно избегать даже умеренного употребления алкоголя у этих пациентов.
Гипокалорийная диета и регулярная физическая активность у пациентов с избыточной массой тела и ожирением должны способствовать уменьшению 7–10% массы тела, чтобы оказывать благоприятное влияние на стеатоз печени и стеатогепатит. Более того, бариатрическая хирургия показала высокую эффективность у пациентов с тяжелым течением неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита. Некоторые антиоксиданты (особенно витамин Е) — это те фармакологические средства, которые чаще всего используются в настоящее время. Другие фармакологические методы лечения могут включать блокаторы рецептора ангиотензина-II, L-карнитин и перспективные омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты.
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты изучались у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и неалкогольным стеатогепатитом из-за их потенциального гипотриглицеридемического, инсулинсенсибилизирующего и противовоспалительного эффекта. Обсервационные исследования показали, что пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени имеют низкие уровни омега-3 в плазме крови. Несколько предварительных исследований влияния приема омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на различные аспекты неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита (биомаркеры повреждения печени, накопление жира в печени и фиброз печени) продемонстрировали некоторые обнадеживающие результаты.
Отмечается, что прием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот может уменьшить радиологические и гистологические показатели стеатоза и фиброза печени у пациентов без цирроза печени. Кроме того, употребление омега-3 полиненасыщенных жирных кислот обратно связано с риском развития гепатоцеллюлярной карциномы, а также эти жирные кислоты могут быть полезны при профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциируются со снижением соответствующей заболеваемости и смертности. Одно из исследований включало 442 пациента без сахарного диабета, у которых прием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот значительно улучшил липидный профиль (снижение уровня триглицеридов и общего холестерина и повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови) и снизил уровень аланинаминотрансферазы в плазме крови, но с нечеткими последствиями для признаков стеатоза и фиброза печени и значительной гетерогенностью между исследованиями.
Аналогичные результаты также были получены в метаанализе 4 рандомизированных клинических исследований, которые включали 263 ребенка и подростка с неалкогольной жировой болезнью печени. Результаты этого метаанализа показали, что применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот уменьшает проявления стеатоза печени согласно ультразвуковым данным и анализам крови по крайней мере через 1 год лечения. Однако у этих пациентов лечение не снижает уровни воспалительных биомаркеров и не модифицирует компоненты метаболического синдрома.
Эти результаты в некоторой степени оправдывают использование омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в рамках профилактики развития неалкогольного стеатогепатита, но остаются слишком слабыми в доказательном плане, чтобы поддерживать их регулярное использование в клинической практике. В недавнем исследовании пациентов с сахарным диабетом и неалкогольным стеатогепатитом лечение омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами не оказало никакого положительного эффекта на гистологические проявления стеатогепатита, но, что наиболее важно, выявлены негативные эффекты в отношении лечения сахарного диабета по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты были отмечены при исследовании мужчин с избыточной массой тела, у которых прием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот уменьшал чувствительность к инсулину, и в стратифицированном анализе когортных исследований, где употребление омега-3 жирных кислот было связано с более высоким (на 38%) относительным риском развития сахарного диабета 2-го типа.
Предрасположенность к развитию сахарного диабета 2-го типа после приема омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у американцев, но не у азиатов, также была подтверждена метаанализом 16 обсервационных исследований, в которых в общем приняли участие около 700 тыс. участников. В свете этих результатов использование омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при лечении неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита все еще далеко от получения основанных на фактических данных доказательств. При этом существует необходимость в проведении дальнейших крупных рандомизированных клинических исследований с гистологической демонстрацией пользы от приема омега-3. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, по-видимому, эффективны в аспекте уменьшения жировой инфильтрации печени, вероятно, за счет их гипотриглицеридемических эффектов, и они, возможно, могут быть эффективны на ранних стадиях неалкогольной жировой болезни печени.
Однако у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом остаются некоторые сомнения в отношении диабетогенного и профибротического риска. При этом сохраняются важные вопросы относительно источника, типа и дозировки омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, а также в отношении продолжительности лечения и когорты, которая будет получать наибольшую выгоду от приема этих кислот. Однако обнадеживающим является тот факт, что в настоящее время разрабатываются новые экспериментальные лекарственные средства, которые могут стать доступными как в рамках специфического лечения, так и комбинированной терапии у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени или неалкогольным стеатогепатитом.
- Colussi G., Soardo G., Fagotto V., Sechi L.A. (2017) Omega-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: are they so good? J. Metabolic. Synd., 6: e120.
Олег Мартышин
