Ожирение является одной из основных проблем глобального здравоохранения пандемического характера, при этом, согласно некоторым оценкам, 34% взрослых людей и 17% детей в Соединенных Штатах Америки (США) классифицируются как пациенты с ожирением с индексом массы тела ≥30 кг/м2. Более того, так называемое хроническое метаболическое воспаление является предрасполагающим фактором риска развития метаболического синдрома и связанных с ним заболеваний сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета 2-го типа, неалкогольной жировой болезни печени, остеоартрита и даже некоторых форм злокачественных новообразований, которые в совокупности являются наиболее частыми причинами летальных исходов как в США, так и во всем мире.
Отмечается, что ожирение также характеризуется гиперкоагуляционным состоянием. В исследованиях этих ассоциаций выявлены повышенные циркулирующие уровни фактора фон Виллебранда, фибриногена, фактора VII и некоторых биомаркеров активности коагуляции (например комплексы тромбин-антитромбин, тромбин f1+2, D-димер) у лиц с установленным ожирением. Более того, в одном из исследований продемонстрировано, что риск развития тромбоза глубоких вен повышается в 3,4 раза у пациентов с тяжелым ожирением по сравнению с лицами с нормальной массой тела. Также отмечается, что как исходный риск, так и заболеваемость и смертность при ишемической болезни сердца или инсульте, положительно коррелируют со степенью ожирения у людей. В совокупности эти наблюдения подтверждают мнение о том, что ожирение повышает риск развития тромбоэмболических заболеваний.
Также у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа определяют более высокие уровни прокоагуляционных факторов (например фибриногена, фактора VII или VIII) в крови по сравнению со здоровыми людьми. И хотя эти исследования имеют потенциально серьезные клинические последствия, в данный момент имеются значительные пробелы в знаниях, в том числе, являются ли повышенная активность тромбина и депозиты фибрина в жировой ткани причинными факторами риска развития ожирения, при этом необходимо определение потенциальных механизмов, связывающих тромбин и фибрин с ожирением.
В связи с этим учеными США и Германии проведено исследование, в котором они непосредственно проверили гипотезу о том, что повышенная активность фибрина (в том числе и фибриногена) и тромбина усугубляет ожирение, вызванное диетическими паттернами, метаболическое воспаление и связанные с ними осложнения. Результаты этого исследования опубликованы 1 августа 2017 г. в «The Journal of Clinical Investigation» («Журнал клинического исследования»).
Для определения изменений в показателях массы тела, а также в воспалительных и метаболических параметрах были исследованы мыши, у которых имелись генетически обусловленный дефицит или функциональные мутации фибриногена, фактора XIII, тромбомодулина или активируемого протеазой рецептора-1. Мыши были распределены на две группы: животные 1-й группы получали питание с высоким содержанием жиров в течение 16 нед и 2-я — контрольная группа.
В результате иммуногистохимического исследования установлено, что у мышей контрольной группы не выявлено отложения фибрина(-огена) ни в жировой ткани, ни в печени. Напротив, у мышей 1-й группы отмечены интрасинусоидальные и экстраваскулярные межадипоцитарные отложения фибрина(-огена) с фокусами макрофагальной инфильтрации в печени, а также подобная картина отмечена в висцеральной жировой ткани. Важно уточнить, что практически идентичная гистологическая картина в отношении фибрина(-огена) наблюдается в жировой ткани у пациентов с ожирением, что предоставляет прямые доказательства в поддержку важности роли этого белка в заболеваниях, связанных с ожирением.
Отмечается, что отложения фибрина(-огена) в тканях могут влиять на фенотип ожирения посредством нескольких не взаимоисключающих механизмов. Фенотип ожирения специфически связан с накоплением и активацией M1-поляризованных провоспалительных макрофагов, в то время как M2-поляризованные противовоспалительные макрофаги ассоциированы с противоположным фенотипом и протекцией от ожирения. Тем не менее для определения точного воздействия фибрина(-огена) на активацию макрофагов при ожирении требуется проведение дополнительного исследования.
Как и у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, так и у мышей с диетой с высоким содержанием жиров, выявляют повышенные циркулирующие уровни тканевого фактора и фактора VII в крови. При этом повышенный уровень тканевого фактора в крови считается биомаркером тяжелого микрососудистого заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Ранее установлено, что прямой ингибитор тромбина — дабигатрана этексилат — защищает мышей от развития ожирения, индуцированного диетой с высоким содержанием жиров, и оказывает благоприятное терапевтическое влияние на определенные осложнения, связанные с ожирением. В соответствии с более ранним докладом, авторы выявили, что профилактическое введение этого фармакологического агента в течение 20 нед снижало динамику увеличения массы тела (в частности за счет жировой ткани) у мышей, получавших 60% питания в виде жиров, что указывает на благоприятный эффект в отношении ожирения в двух различных моделируемых ситуациях с ожирением, индуцированным указанной диетой. Рабочая гипотеза исследователей в данный момент заключается в том, что положительное воздействие дабигатрана этексилата проявляется в виде предотвращения опосредованного тромбином отложения фибрина в висцеральной жировой ткани у мышей, получающих диету с высоким содержанием жиров.
Действительно, вывод о том, что терапевтическое введение прямого ингибитора тромбина эффективно останавливает прогрессирование связанных с ожирением осложнений у мышей, предполагает, что таргетинг, направленный на тромбин, может стать эффективным терапевтическим подходом. Предыдущие исследования показали, что вмешательство посредством другого ингибитора тромбина, аргатробана, значительно уменьшает проявления системного воспаления и снижает уровень холестерина в плазме крови у мышей с установленной гиперхолестеринемией и ожирением.
Ожирение и его осложнения часто сосуществуют с фибрилляцией предсердий, основным показанием к терапии новыми пероральными антикоагулянтами, не являющимися антагонистами витамина К. В частности, показано, что уменьшение массы тела снижает риск развития инсульта, ассоциированного с фибрилляцией предсердий. Следовательно, терапия этими лекарственными средствами у пациентов с существующими показаниями может дополнительно обусловить улучшение показателей метаболического здоровья человека.
Таким образом, тромбин и фибрин(-оген) являются не только критическими триггерами системного воспаления, ассоциированного с диетой с высоким содержанием жиров, но и фармакологически и генетически регулируемыми факторами риска развития ожирения и связанных с ним патологий, таких как неалкогольная жировая болезнь печени и нарушения метаболизма глюкозы.
Напомним, недавно установлено, что эффективность диеты зависит от социально-экономического статуса человека.
- Kopec A.K., Abrahams S.R., Thornton S. et al. (2017) Thrombin promotes diet-induced obesity through fibrin-driven inflammation. J. Clin. Invest., 127(8): 3152–3166.
Олег Мартышин
