Ангиопоэтинподобные белки (ANGPTLs) считаются важными регуляторами метаболизма липопротеинов и поэтому в свое время стали привлекательными мишенями для модуляции уровня липидов и, соответственно, риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Варианты утраты функции геном ANGPTL4, отрицательном регуляторе активности липопротеиновой липазы (LPL), ассоциированы с пониженным уровнем триглицеридов, повышенным уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности и сниженным риском развития ишемической болезни сердца. Кроме того, показано, что варианты утраты функции геном LPL повышают риск развития ишемической болезни сердца.
ANGPTL3 является эндогенным ингибитором LPL, которая ассоциирована с ANGPTL4. В семейных и общепопуляционных исследованиях продемонстрировано, что варианты утраты функции геном ANGPTL3 связаны со сниженным уровнем триглицеридов, а также с пониженным уровнем холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности.
В этом направлении проведено новое исследование, в котором авторы изучили взаимосвязь между вариантами утраты функции геном ANGPTL3 и риском развития ишемической болезни сердца с последующими исследованиями в различных популяционных когортах. Ученые также оценили влияние фармакологического антагонизма между ANGPTL3 и человеческими моноклональными антителами на липидный обмен и атеросклероз в мышиной модели атеросклероза и на уровни липидов у людей-добровольцев. Результаты этого исследования опубликованы 20 июля 2017 г. в «Медицинском журнале Новой Англии» (The New England Journal of Medicine — NEJM).
Для этого ученые провели генетическое исследование образцов ДНК и изучили данные пяти различных интернациональных когорт (в общей сложности 188 818 участников). В результате определены 400 человек с гетерозиготными вариантами утраты функции геном ANGPTL3, у которых отмечены снижение уровня ANGPTL3 на примерно 50%, и как следствие — на 39% меньшая вероятность развития ишемической болезни сердца. Эти результаты отражают снижение уровня липидов в плазме крови и прогрессирование атеросклероза, которые ученые наблюдали у мышей с дислипидемией, получавших фармакологический препарат эвинакумаб, представляющий собой человеческие моноклональные антитела, ингибирующие ANGPTL3.
Полученные результаты предоставляют доказательства того, что комбинированный гиполипидемический профиль ассоциирован с генетическим или терапевтическим антагонизмом ANGPTL3, включающим снижение уровня как холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности, так и триглицеридов, и является антиатерогенным. Ингибирование ANGPTL3 влияет на уровни липидов несколькими способами. Снижение уровня триглицеридов, по крайней мере частично, происходит за счет дезингибиции LPL и последующего гидролиза насыщенных триглицеридами липопротеинов. Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности происходит за счет дезингибиции эндотелиальной липазы. Тем не менее остается неустановленным механизм снижения уровней холестерина липопротеинов низкой плотности при антагонизме ANGPTL3.
По мнению авторов, эти данные свидетельствуют о том, что терапевтический антагонизм ANGPTL3 должен быть эффективен при снижении уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, например, у лиц, страдающих гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Дополнительно, нацеливание на этот путь поддерживается доказательствами аналогичного снижения риска развития ишемической болезни сердца, который ассоциирован с вариантами инактивации гена ANGPTL4 (связанного с ингибированием LPL) и генетическими вариантами в гене LPL, которые увеличивают активность LPL.
Ученые также сообщают о клинических фармакологических результатах исследования, включающего терапевтический антагонизм ANGPTL3 у испытуемых-добровольцев, которые принимали эвинакумаб. Обнаружено дозозависимое снижение уровней триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности, которые, как представляется, повторяют фенотип липидов у пациентов с вариантами утраты функции геном ANGPTL3. К тому же, одно из недавних исследований продемонстрировало взаимосвязь между дефицитом ANGPTL3 и снижением заболеваемости ишемической болезнью сердца, что согласуется с результатами настоящего исследования. В совокупности эти данные подтверждают необходимость дальнейшего исследования ингибирования ANGPTL3 в качестве терапевтической мишени для модификации уровней липидов и возможного снижения риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у людей.
Авторы уточняют, что данное исследование имеет некоторые ограничения. Отмечается, что в данном изучении генетики человека в основном участвовали лица европейского происхождения, соответственно, неизвестно, могут ли предоставленные результаты аналогичным образом распространяться на представителей других этнических групп. Более того, напрямую не были оценены варианты прогрессирования коронарного атеросклероза у людей, вместо чего это было сделано в рамках исследования животной модели. Размер выборки данного клинического исследования был ограничен только здоровыми добровольцами, исключая участников с установленной тяжелой дислипидемией или кардиоваскулярной патологией. Наконец, ассоциации с уровнями липидов и ишемической болезнью сердца в этих генетических исследованиях человека наблюдались у участников, у которых снижение уровня ANGTPL3 составляло примерно 50%, и которое, вероятно, имелось с рождения. Соответственно, остается невыясненным, насколько такие наблюдения являются точным отображением фенотипических эффектов более полной блокады ANGTPL3 в течение жизни при применении моноклональных антител.
В заключение исследователи сделали выводы, что варианты утраты функции геном ANGPTL3 были ассоциированы с уменьшенным риском развития ишемической болезни сердца, отражая антиатерогенные эффекты ингибирования Angptl3 при помощи моноклональных антител у мышей. У людей-добровольцев ингибирование ANGPTL3 моноклональными антителами было взаимосвязано с дозозависимым снижением уровней холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.
- Dewey F.E., Dunbar R.L., Gusarova V. et al. (2017) Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med., 377(3): 211–221.
Олег Мартышин
