Избыточная масса тела и ожирение у детей являются одними из наиболее сложных проблем со здоровьем. Ожирение играет важную патофизиологическую роль в развитии резистентности к инсулину, дислипидемии, артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа и ранних сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты некоторых исследований в педиатрической популяции показали, что интенсивное вмешательство в образ жизни может способствовать уменьшению массы тела, повысить чувствительность к инсулину и снизить риск развития сахарного диабета 2-го типа, однако такая монокомпонентная стратегия не всегда эффективна.
Кроме того, определенные усилия научного сообщества были направлены на определение эффективных и безопасных лекарственных средств для борьбы с ожирением у детей. Отмечается, что метформин является пероральным антигипергликемическим средством, одобренным Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами Соединенных Штатов Америки (US Food and Drug Administration — FDA) для лечения сахарного диабета 2-го типа у взрослых и детей в возрасте старше 10 лет. Также данное медикаментозное средство считается препаратом первой линии выбора при лечении сахарного диабета 2-го типа согласно данным Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency). Более того, на фоне применения метформина отмечается значительное уменьшение массы тела у взрослых, страдающих ожирением, с или без сопутствующего сахарного диабета 2-го типа. Также установлено, что метформин способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и снижает уровень воспалительных биомаркеров в крови.
Тем не менее в данный момент роль метформина в лечении ожирения среди педиатрической популяции изучена недостаточно. Согласно результатам ранее опубликованного систематического обзора и метаанализа исследований детей с ожирением снижение показателя индекса массы тела на фоне применения метформина по сравнению с вмешательствами в образ жизни отмечается только через 6–12 мес. Стоит подчеркнуть, что половое созревание также может представлять собой потенциальный модификатор эффекта метформина, и, таким образом, является целесообразным расслоить рандомизацию в соответствии с данным показателем и половыми признаками.
Исходя из этого, группа ученых из Испании провела рандомизированное проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, стратифицированное в соответствии с половым созреванием и половой принадлежностью, с целью определения влияния метформина на снижение индекса массы тела и улучшение показателей уровней биомаркеров воспаления и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у детей с ожирением, а также дополнительной оценки различий эффекта метформина в зависимости от пола и стадии половозрелости. Результаты исследования опубликованы 30 июня 2017 г. в журнале «Pediatrics» Американской академии педиатрии (American Academy of Pediatrics — ААР).
Необходимо уточнить, что финансирование данного исследования осуществлялось Генеральным департаментом по фармации и продуктам медицинского назначения Министерства здравоохранения, социального развития и равенства Испании (Spanish Ministry of Health, Social and Equality, General Department for Pharmacy and Health Products). При этом оно проводилось в 4 испанских клинических лечебных учреждениях, из эндокринологических детских отделений которых были рандомизированно отобраны 160 участников и разделены на 4 равные по количеству группы согласно полу, а также пре- и пубертатному возрасту. Отмечается, что полностью прошли исследование 140 детей (72 участника мужского пола, 68 — женского), а возраст их варьировался от 6,8 до 15,3 года.
В итоге в данном исследовании были получены различные результаты, иллюстрирующие важность изучения полового созревания в интервенционных исследованиях эффекта метформина у детей с ожирением. Установлено, что значительное снижение показателя индекса массы тела при приеме метформина в количестве 1 г/сут отмечается через 6 мес у детей исключительно препубертатного возраста даже без существенного вмешательства в изменение образа жизни.
Авторы уточняют, что отсутствие эффекта метформина у детей пубертатного возраста с ожирением может быть связано с более низкими дозами лекарственного средства из расчета на килограмм массы тела участника, демонстрируя, вероятно, дозозависимую эффективность. Также исследователи не исключают тот факт, что отсутствие эффекта метформина у детей пубертатного периода каким-то образом может быть связано с физиологическими и гормональными изменениями на этой стадии развития организма.
Далее отмечается отсутствие каких-либо изменений в показателях липидного профиля у детей как пре-, так и пубертатного возраста при применении метформина по сравнению с плацебо-контролем, что, по-видимому, зависит от наличия/отсутствия дислипидемии. Тем не менее ученые зафиксировали значительное улучшение показателя индекса отношения адипонектина и лептина, который считается потенциальным суррогатным маркером риска развития кардиометаболических заболеваний, у детей препубертатного возраста на фоне приема метформина.
Специалисты отмечают, что в настоящее время данное исследование является первым, в котором сообщается о влиянии метформина на снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 (tissue plasminogen activator inhibitor-1 — tPAI-1; основной физиологический ингибитор фибринолиза, а также соответствующий маркер воспаления и протромботической активности) у педиатрических больных с ожирением, но только в препубертатной группе участников. Также впервые отмечено снижение концентрации интерферона-γ в плазме крови после лечения метформином в течение 6 мес у детей препубертатной группы, имеющих только ожирение.
В заключение исследователи сделали выводы, что ожирение у детей имеет важные последствия в аспекте рассмотрения потенциальных рисков развития сердечно-сосудистых заболеваний в будущем, при этом для снижения этого риска в оговариваемой популяции необходимы наилучшие фармакологические стратегии. В настоящем исследовании отмечается улучшение показателя индекса массы тела и некоторых других рассматриваемых параметров, связанных с ожирением, после прохождения курса лечения метформином в течение 6 мес, но только у детей препубертатного возраста. Следовательно, половое созревание является важным физиологическим показателем, вероятно, играющим ключевую роль в дифференциальной реакции на метформин, дальнейшие исследования которого рекомендуется сосредоточить также на изучении такого показателя, как доза — эффект.
- Pastor-Villaescusa B., Dolores Cañete M., Caballero-Villarraso J. et al. (2017) Metformin for Obesity in Prepubertal and Pubertal Children: A Randomized Controlled Trial. Pediatrics, 140(1): e20164285.
Олег Мартышин
