В последние десятилетия сахарный диабет (СД) стал одной из основных проблем общественного здравоохранения. Во всем мире насчитывается около 415 млн людей с этой проблемой, а еще 318 млн имеют нарушения толерантности к глюкозе и, следовательно, в будущем будут подвержены высокому риску развития СД. Являясь основным фактором риска в возникновении ишемической болезни сердца и инсультов, которые в совокупности обусловливают высокие показатели заболеваемости и смертности среди взрослого населения, СД также становится наиболее распространенной причиной хронических заболеваний почек и ухудшения зрения. Усиление гликемического контроля — ключ к профилактике осложнений этого заболевания.
СД 2-го типа, на долю которого приходится 90–95% всех случаев СД, является результатом сочетания резистентности к инсулину и дисфункции инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы. Базисное лечение при СД 2-го типа обычно сводится к применению пероральных антидиабетических препаратов, но в конечном итоге для оптимального контроля гликемии по мере прогрессирования заболевания возникает необходимость в инсулинотерапии. Разработанные в настоящее время терапевтические режимы могут уменьшить выраженность гипергликемии или временно улучшить чувствительность к инсулину в тканях-мишенях, но не способны ни устранить инсулинорезистентность, ни предотвратить неумолимо прогрессирующую дисфункцию β-клеток. По сути, ни один из методов не модулирует динамику заболевания.
Выявлено, что ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 улучшают функцию β-клеток у животных, однако эти данные не подтверждены клиническими испытаниями с участием больных. Стратегии улучшения периферической резистентности к инсулину и одновременной стимуляции регенерации β-клеток могут быть идеальным тактическим решением для терапии при СД 2-го типа.
В мае 2017 г. в журнале «Диабетология и метаболический синдром» («Diabetology & Metabolic Syndrome») опубликовано исследование сотрудников Главного госпиталя Народной освободительной армии Китая (Chinese People’s Liberation Army General Hospital), в котором авторы рассматривают один из потенциальных методов решения вопроса гликемического контроля у больных СД 2-го типа. Работа была выполнена при поддержке Национальной программы фундаментальных исследований и развития (National Basic Science and Development Program), а также Министерством науки и технологий Китая (Ministry of Science and Technology of China).
Трансплантация донорских островковых клеток больным СД 2-го типа была впервые проведена в 1999 г. Успех этой операции у реципиентов был подтвержден увеличением производства инсулина, нормализацией уровня гликозилированного гемоглобина и глюкозы в крови. Однако нехватка донорского материала, осложнения в результате приема иммунодепрессантов и истощение пересаженных клеток были основными препятствиями для широкого применения этого метода.
Идентификация стволовых клеток, обладающих достаточным потенциалом дифференциации в инсулин-продуцирующие клетки (ИПК), открывает возможности к улучшению регенерации поджелудочной железы, снижению резистентности к инсулину и рассматривается как альтернатива трансплантации островковых клеток.
Некогда трансплантация ИПК считалась наиболее перспективным методом лечения при СД. Однако подходящие источники материала, не имеющие ограничений в биоэтическом аспекте, а также лишенные иммуногенности или туморогенности, не были найдены. Кроме того, имелись опасения относительно клинической эффективности этого подхода из-за потенциальной возможности истощения клеток in vivo. Все эти препятствия замедляли темпы, с которыми метод трансплантации мог бы перейти от фазы лабораторных исследований к этапу клинических испытаний.
В последние годы в качестве подходящего материала внимание исследователей привлекли мезенхимальные стволовые клетки (МСК), получаемые из разных тканей взрослого человека. Науке известно стимулирующее действие трансплантированных МСК на регенерацию островковых β-клеток поджелудочной железы, протекторные антиапоптотические свойства и способность улучшать показатели инсулинорезистентности периферических тканей.
Как оказалось, МСК разных тканей обладают различными уникальными характеристиками. Так, МСК, полученные из пуповины, экспрессируют эмбриональные маркеры и маркеры эндодермальных линий. Они отличаются бóльшим сходством с эмбриональными стволовыми клетками по сравнению с другими широко используемыми МСК, а также обладают превосходным потенциалом для дифференцирования в ИПК. Доступность, низкая иммуногенность аллогенных источников, безболезненность процедуры для доноров и способность к дифференцировке пуповинных МСК делает их привлекательным альтернативным источником стволовых клеток для лечения пациентов с СД 2-го типа.
Регенерационное воздействие МСК на β-клетки островков поджелудочной железы осуществляется путем миграции первых на места, ранее занимаемые поврежденными клетками реципиента. Трансплантированные МСК секретируют различные цитокины и факторы роста, которые обладают паракринной и аутокринной активностью. После однократных или множественных инфузий МСК в экспериментах наблюдалась существенная регенерация островковой архитектуры железистой ткани. Паракринные факторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов-α, инсулиноподобный фактор роста-1, тромбоцитарный фактор роста-BB и ангиопоэтин-1, также играют важную роль в процессе регенерации клеток.
Результаты многих исследований на животных продемонстрировали потенциальную способность островковых α-клеток к спонтанной трансдифференцировке в β-клетки. Однако такой спонтанный регенерационный ответ отмечен только в случае тяжелого травматического повреждения или абляции β-клеток, что обычно не применимо по отношению к людям.
Исследования авторов показали, что инфузия МСК была достаточным фактором, способствующим трансдифференцировке α-клеток в β-клетки. Интригующее преобразование α-клеток в β-клетки может обеспечить революционную парадигму для лечения больных СД путем инфузии МСК.
Однако важно помнить, что МСК имеют потенциал малигнизации из-за их мульти- или плюрипотентных характеристик. Пациенты, проходящие трансплантационный тип лечения, должны пребывать под тщательным мониторингом для своевременного отслеживания случаев любой неоплазии. Таким образом, прежде чем трансплантация МСК станет стандартным терапевтическим подходом в лечении СД 2-го типа, потребуются многоцентровые крупномасштабные двойные слепые и плацебо-контролируемые исследования.
- Zang L., Hao H., Liu J. et al. (2017) Mesenchymal stem cell therapy in type 2 diabetes mellitus. Diabetol. Metab. Syndr., 15 May (https://link.springer.com/article/10.1186/s13098-017-0233-1).
Александр Гузий
