14 марта 2017 г. в «Annals of Internal Medicine» опубликованы рекомендации по фармакотерапии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. За основу авторы взяли стандарт оказания медицинской помощи при сахарном диабете Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association — ADA) 2017 г.
О проблемах сахарного диабета ведется много разговоров ввиду широкой распространенности данного заболевания и огромной проблемы, которую оно из себя представляет. ADA ежегодно обновляет стандарты медицинской помощи при сахарном диабете, чтобы предоставить клиницистам, пациентам, исследователям и другим заинтересованным сторонам научно обоснованные рекомендации по диагностике и лечению пациентов с сахарным диабетом.
Рекомендации оцениваются как A, B, C или E. Те, у кого рейтинг A, основаны на крупных, хорошо спланированных многоцентровых клинических испытаниях или высококачественных метаанализах. Рекомендации с менее качественными доказательствами могут быть одинаково важными, они основаны на хорошо проведенных когортных исследованиях (рейтинг B) или неконтролируемых исследованиях (рейтинг C). Те рекомендации, которым присваивается рейтинг Е, являются консенсус-рекомендациями, для которых нет доказательств из клинических испытаний, либо в которых клинические испытания могут быть непрактичными, или в которых имеются противоречивые доказательства.
Метформин является предпочтительным исходным фармакологическим средством для лечения больных сахарным диабетом 2-го типа (рейтинг А), но только в том случае, если нет никаких противопоказаний к применению и данных о непереносимости. Длительный прием метформина может приводить к дефициту витамина B12, поэтому следует выполнять периодическое измерение уровня данного витамина у пациентов, особенно с анемией или периферической нейропатией (рейтинг B).
Также следует рассмотреть вопрос о начале терапии инсулином (с дополнительными препаратами или без них) у пациентов с впервые выявленным симптоматическим сахарным диабетом 2-го типа, у которых уровень гемоглобина A1c (HbA1c) ≥10%, или содержание глюкозы в крови ≥16,7 ммоль/л (300 мг/дл) (рейтинг Е). Если неинсулиновая монотерапия в максимально переносимой дозе не снижает до необходимого или не поддерживает уровень HbA1c в течение 3 мес, следует добавить второй пероральный препарат, которым может быть агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1, ГПП-1) или базальный инсулин (рейтинг A). Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, которые не достигают необходимого гликемического уровня, инсулинотерапия должна быть назначена без задержки (рейтинг В). Также в рекомендациях акцентируют внимание на необходимости использования индивидуального, ориентированного на пациента подхода в выборе фармакологических препаратов (рейтинг E).
Монотерапию метформином следует начинать при установлении диагноза сахарного диабета 2-го типа для большинства пациентов в случае отсутствия соответствующих противопоказаний. Это эффективно, безопасно и недорого, а также может снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти. Проведенный крупный метаанализ поддерживает использование монотерапии метформином в качестве лечения первой линии. Метформин можно безопасно применять у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации ≥30 мл/мин/1,73 м2.
У пациентов, получающих метформин, распространены побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. По мнению авторов, эти нежелательные явления могут быть уменьшены, если монотерапию метформином начинать с дозы 500 мг 1–2 раза в сутки с пищей и постепенно повышать до максимальной эффективной дозы (2 г/сут). Пациентам следует рекомендовать прекратить принимать лекарства, если они испытывают тошноту, рвоту или имеются симптомы обезвоживания.
Касательно фармакотерапии без метформина или в дополнение к нему авторы отмечают, что, если у пациента выявлены непереносимость или противопоказания к данному препарату, следует рассмотреть другой вариант. В заявлении ADA и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (European Association for the Study of Diabetes) рекомендуется подход, ориентированный на пациента, включающий оценку эффективности, риска развития гипогликемии, влияния на массу тела, побочные эффекты, стоимость и предпочтения пациента.
Для пациентов с уровнем HbA1c ≥9% без острых симптомов следует рассматривать начало двойного комбинированного лечения для более быстрого достижения целевого уровня HbA1c. Если у пациента случайно выявленный показатель глюкозы в крови составляет ≥16,7 ммоль/л (300 мг/дл) или уровень HbA1c ≥10%, а также имеются острые симптомы полиурии, полидипсии или потери массы тела, комбинированная терапия, включающая инсулин, должна быть приоритетной.
Лечащему врачу следует оценить, был ли достигнут целевой уровень HbA1c в течение примерно 3 мес после начала терапии. Если этого не произошло, лечение следует интенсифицировать. Клиницист с пациентом должны совместно принимать решения и использовать подход, ориентированный на больного, при выборе второго фармакологического препарата. Потенциальные комбинированные варианты терапии включают препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ИНГК-2), агонисты рецепторов ГПП-1 или базальный инсулин. Инсулин также следует рассматривать как часть любой комбинации лечения у пациентов с тяжелой гипергликемией, особенно при наличии соответствующих симптомов или метаболических нарушений, такие как потеря массы тела или кетоз (кетоацидоз). Пациенты обязательно должны проходить повторное обследование в течение 3 мес для контроля достижения целевого уровня HbA1c.
Также были изучены основные осложнения и вероятные исходы со стороны сердечно-сосудистой системы, в исследовании которых участвовали пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это исследования EMPA-REG (эмпаглифлозин для оценки сердечно-сосудистого исхода при сахарном диабете 2-го типа) и LEADER (эффект лираглутида и действия при сахарном диабете: оценка исходов для сердечно-сосудистой системы), которые показали, что по сравнению с плацебо и стандартным лечением эмпаглифлозин и лираглутид уменьшают количество осложнений при развитии инфаркта миокарда, инсульта, а также снижают смертность при патологии сердечно-сосудистой системы в популяциях, у которых большинство (если не все) пациентов уже имели установленное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание. Влияют ли другие препараты тех же групп, что и эмпаглифлозин или лираглутид, имеющие схожие недостатки и преимущества, на прогноз у пациентов с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, неизвестно.
Результаты исследования исходов сердечно-сосудистых осложнений для препаратов группы ингибиторов ДПП-4, таких как ситаглиптин, саксаглиптин и алоглиптин, не выявили статистически значимых различий в частоте сердечно-сосудистых событий между группами лечения и плацебо.
Авторы отмечают, что в мае 2015 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration — FDA) опубликовало предупреждение о том, что препараты группы ИНГК-2 могут привести к развитию кетоацидоза при отсутствии значительной гипергликемии (так называемый эугликемический диабетический кетоацидоз). Пациенты, у которых развиваются симптомы кетоацидоза, включающие одышку, тошноту, рвоту и боль в животе, должны прекратить прием данной группы препаратов и немедленно обратиться за медицинской помощью.
Позже, в апреле 2016 г. FDA также предупредило, что ингибиторы ДПП-4 (саксаглиптин и алоглиптин) могут повысить риск сердечной недостаточности, особенно у пациентов с предшествующей сердечной или почечной недостаточностью.
Сахарный диабет является прогрессирующим заболеванием, и многие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа в конечном итоге нуждаются в инсулинотерапии и, как результат, получают ее. Раннее обучение пациента относительно ожидаемого прогрессирования заболевания и избежания риска будущей терапии инсулином (поскольку это делает ожидаемый переход более сложным) имеет важное значение. Всеобъемлющее образование по мониторингу уровня глюкозы в крови, питанию, распознаванию и лечению играет решающую роль для пациентов, получающих инсулинотерапию. Расширение возможностей пациентов с помощью алгоритмов самоанализа, основанных на самоконтроле, может улучшить показатели уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом 2-го типа, которым инициируется инсулинотерапия.
Безопасный и простой подход заключается в назначении 10 ед., или 0,1–0,2 ед./кг массы тела, базального инсулина в сутки, причем согласно рекомендациям следует повышать дозу на 10–15%, или на 2–4 ед. 1–2 раза в неделю, пока не будет достигнута целевая концентрация глюкозы в крови натощак. Инсулин обычно комбинируется с метформином, а иногда с одним дополнительным неинсулиновым препаратом. Не менее важны соображения стоимости лечения, когда пациенты выбирают препарат инсулина, особенно из-за значительного повышения цен на него за последнее десятилетие. И хотя новые препараты оказывают более выраженный и качественный эффект, инсулин промежуточного (либо иное его название — продленного) действия (к примеру, нейтральный протамин Хагедорна [NPH]) может быть более доступным вариантом для некоторых пациентов.
Успешное проведение терапии инсулином для пациентов, не достигающих целевых уровней HbA1c, направлено на подбор оптимальной дозы базального инсулина и часто требует его правильного рационального дозирования перед едой. Быстродействующие аналоги инсулина являются предпочтительными из-за их быстрого начала действия. К примеру, если уровень HbA1c составляет <8%, рекомендуемая начальная доза инсулина во время приема пищи составляет 4 ед. на один прием, или 0,1 ед./кг, или 10% от базовой дозы инсулина на однократный прием пищи. Лечащему врачу также следует рассмотреть, при возможности, снижение дозы базального инсулина до начального уровня для однократного приема пищи.
Комбинированный прием препаратов инсулина, то есть как базального, так и болюсного инсулина, является еще одним вариантом для пациентов, которым может быть полезен вариант более упрощенного дозирования. Они содержат фиксированную пропорцию базального и прандиального инсулина (короткого и ультракороткого действия, который регулирует уровень глюкозы в крови после приема пищи), который можно назначать как натощак, так и после еды. Основной недостаток данного варианта заключается в том, что этот подход требует относительно фиксированного графика приема пищи и содержания углеводов в расчете на один прием пищи.
Также существуют несколько препаратов концентрированного инсулина. Состав обычного инсулина U-500 по определению в 5 раз более концентрированный, чем состав U-100. Первый имеет отсроченное начало и большую продолжительность действия по сравнению с последним и обладает как прандиальными, так и базальными свойствами. Инсулин U-500 показан для пациентов, которым требуется более 200 ед. инсулина в сутки. Гларгин U-300 и деглудек U-200 оказывают более длительное действие, чем их аналоги U-100. FDA также одобрило концентрированную формулу быстродействующего инсулина лизпро U-200, который может быть более подходящим для некоторых пациентов, поскольку объем вводимого инсулина значительно меньше, чем инсулинов U-100. Это может также дополнительно улучшить приверженность лечению у пациентов, нуждающихся в больших дозах инсулина. Однако концентрированные формы препарата могут быть существенно дороже инсулинов U-100. Хотя обычный инсулин U-500 доступен как в предварительно заполненных шприц-ручках, так и во флаконах, другие концентрированные инсулины доступны только в предварительно заполненных шприц-ручках с целью минимизации риска ошибок дозирования. В июле 2016 г. FDA одобрило специальный шприц для введения стандартного инсулина U-500 из флаконов, чтобы снизить риск ошибок при дозировке.
Авторы отмечают, что есть еще одна форма выпуска препарата — ингаляционный инсулин, который доступен для использования в домашних условиях с ограниченным диапазоном дозирования. Безусловно, есть недостатки и в данном варианте, так как он противопоказан пациентам с хроническими заболеваниями легких, такими как бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких, а также крайне не рекомендуется для курящих пациентов или тех, кто недавно бросил курить. Этот подход требует проведения спирометрии (или спирографии — метода исследования функции внешнего дыхания, включающего измерение объемных и скоростных показателей дыхания) для выявления потенциального заболевания респираторной системы у всех пациентов до и после начала ингаляционной терапии.
В случае, если базальный инсулин имеет целесообразно подобранную дозировку для определенного пациента, способствующую приемлемому уровню глюкозы в крови натощак (или если доза составляет <0,5 ед./кг/сут), а уровень HbA1c остается выше целевого назначения, следует рассмотреть вариант комбинированной инъекционной терапии, причем на старте данного подхода терапию метформином рекомендуется продолжать, но другие пероральные препараты могут быть отменены на индивидуальной основе, что позволит избежать неоправданно сложных или дорогостоящих схем лечения. Прием препаратов сульфонилмочевины, ингибиторов ДПП-4 и агонистов рецепторов ГПП-1 может быть продолжен или добавлен к базальной инсулинотерапии, но их применение зачастую прекращают в случае использования базального болюсного режима или режима дозирования с несколькими дозами инсулина.
У пациентов с субоптимальным уровнем глюкозы в крови, особенно тех, которым требуются высокие дозы инсулина, дополнительное назначение тиазолидиндиона или препаратов группы ИНГК-2 может улучшить контроль и уменьшить количество применяемого инсулина, хотя следует учитывать потенциальные побочные эффекты при приеме вышеуказанных препаратов. После назначения инсулина очень важной задачей является правильный подбор дозы препарата, причем коррекция дозирования может быть необходима как для приема пищи, так и для самих базовых инсулинов, а основываться на показателях уровня глюкозы в крови и на понимании фармакодинамического взаимодействия лекарственных веществ в каждой комбинации назначенных препаратов.
Дополнительные варианты интенсификации лечения включают добавление однократной инъекции аналога инсулина быстрого действия (лизпро, аспарт или глулизин) перед самым объемным приемом пищи, добавлением препаратов группы агонистов рецепторов ГПП-1 или прекращением применения базального инсулина и запуском дважды в сутки предварительно смешанного (или двухфазного) инсулина, которые обычно назначаются перед завтраком и перед ужином. Также возможно рассмотрение и такого варианта — 1 или 2 раза в сутки смесь 70/30 деглудек/аспарт с приемом перед едой. Исследования показали, что базовый инсулин не менее эффективен в комбинации с однократной инъекцией быстродействующего инсулина, вводимого при самой объемной порции еды, по сравнению с базальным инсулином и агонистом рецептора ГПП-1 или двумя суточными инъекциями предварительно смешанных инсулинов. Базовый инсулин + агонист рецептора ГПП-1 ассоциирован с потерей массы тела и достижением более низкого уровня гликемии, но такая комбинация может быть хуже переносимой и дорогостоящей по сравнению с режимами, использующими только инсулин.
Сообщается также, что недавно FDA одобрило 2 комбинированных продукта с фиксированным соотношением для приема 1 раз в сутки, содержащих базальный инсулин. Это агонист рецептора ГПП-1 (ликсисенатид) + инсулин гларгин либо лираглутид + инсулин деглудек. Оба подхода имеют свои преимущества и недостатки. Клиницисты могут рассмотреть режим гибкости при разработке плана для начала и коррекции терапии инсулином для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Например, быстродействующий инсулин обеспечивает бóльшую гибкость при планировании приема пищи, чем предварительно смешанный инсулин. Если какой-либо из режимов не достигает целевых показателей уровня HbA1c (например комбинация базального инсулина и агониста рецептора ГПП-1), следует рассмотреть другой режим (например базовый инсулин + однократная инъекция быстродействующего инсулина или дважды в сутки предварительно смешанного инсулина).
Если у пациентов, получающих базальный инсулин + одну инъекцию быстродействующего инсулина перед самым большим приемом пищи, все еще превышена концентрация HbA1c, их следует перевести на режим базально-болюсного введения инсулина с двумя или более инъекциями быстродействующего инсулина перед приемом пищи. Лечащим врачам следует рассмотреть вопрос о переведении пациентов, получающих дважды в сутки предварительно смешанный инсулин и у которых все еще превышена целевая концентрация HbA1c, на режим приема до 3 раз в сутки предварительно смешанных аналогов инсулина (70/30 аспарта, 75/25 или 50/50 лизпро). В целом, установлено, что эти аналоги не уступают базально-болюсным режимам приема инсулина. Если все же целевой уровень HbA1c не достигается или у пациента имеются другие предпочтения, врачу всегда следует рассмотреть возможность изменения режимов (то есть, к примеру, перевод с 3 раз в сутки предварительно смешанного аналога инсулина на режим базально-болюсного варианта или наоборот).
- Chamberlain J.J., Herman W.H., Leal S. et al. (2017) Pharmacologic therapy for type 2 diabetes: synopsis of the 2017 American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes. Ann. Intern. Med., Apr. 18 (http://annals.org/aim/article/2609290/pharmacologic-therapy-type-2-diabetes-synopsis-2017-american-diabetes-association).
Олег Мартышин
