Нефропротективный эффект фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией

Введение

Сочетание сахарного диабета (СД) и артериальной гипертензии (АГ), часто отмечаемых в клинической практике, значительно повышает риск микро- и макрососудистых осложнений и ухудшает отдаленный прогноз. Микроальбуминурия (МАУ) является ранним и достоверным признаком как диабетической, так и гипертонической нефропатии. Непосредственной причиной МАУ считается повреждение эндотелиоцитов клубочка, что объясняет ее тесную взаимосвязь с сис­темной эндотелиальной дисфункцией (Bakris G.L., 2003). Наличие МАУ отражает высокую вероятность не только ухудшения функции почек, но и угрожающих жизни сердечно-­сосудистых осложнений СД и АГ (Gerstein H.C. et al., 2001). Эффективность блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) — ингибиторов ангио­тензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов АТ₁-рецепторов — в лечении МАУ убедительно продемонстрирована в целом ряде крупных клинических испытаний (EUCLID, MICRO-HOPE, BRILLIANT, IRMA, MARVAL, PREVEND IT и др.). Оправданным по своему механизму действия, однако менее изученным является влияние дигидропиридиновых антагонистов медленных кальциевых каналов (АК) на темпы прогрессирования почечной дисфункции при СД в сочетании с АГ. Анализ результатов исследований ASCOT и ACCOMPLISH свидетельствует о высокой эффективности комбинации иАПФ и амлодипина в снижении риска осложнений АГ (Moser M., 2005; Jamerson K. et al., 2008). В то же время нефропротективный эффект от сочетанного применения иАПФ и дигидропиридиновых АК изучали в ограниченном количестве работ. Влияние фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина (Экватор, «Рихтер Гедеон», Венгрия) на степень альбуминурии у больных СД 2-го типа в сочетании с АГ ранее не исследовали.

Это и определило цель данной работы: изучить нефропротективный, гипотензивный и сосудистый эффекты фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина у больных СД 2-го типа и АГ с МАУ.

Объект и методы исследования

По своему дизайну — это открытое неконт­ролируемое клиническое исследование продолжительностью 24 нед. В исследование включили больных СД 2-го типа в сочетании с АГ при наличии МАУ и отсутствии противопоказаний к применению иАПФ и АК. Критерии исключения: возраст ≥75 лет, симп­томатическая АГ, острый инфаркт мио­карда и мозговой инсульт в предшествующие 6 мес, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадий, уровень креатинина в сыворотке крови ≥177 мкмоль/л и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин. Всего в исследование по вышеуказанным критериям включены 27 больных (15 женщин и 12 мужчин).

Альбуминурию определяли количественным нефелометрическим методом в утренней порции мочи при помощи анализатора специфических белков «Array^® 360» («Beckman Coulter», США). В той же порции мочи, а также в сыворотке крови измеряли концентрацию креатинина по методу Яффе в модификации Поппера на биохимическом анализаторе «Synchron^® EL-ISE» («Beckman Coulter», США). Вычисляли отношение альбумин/креатинин мочи (А/Кр) (мг/ммоль). Рассчитывали СКФ по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) (National Kidney Foundation, 2002). Диагноз МАУ устанавливали при содержании альбумина в утренней разовой порции мочи в пределах 20–199 мг/л (Дедов И.И., Шестакова М.В. (ред.), 2009). Определяли содержание гликозилированного гемоглобина (glycated hemoglobin — HbA1c). При постоянном приеме гипотензивных средств его отменяли на период 3–7 дней, но не менее чем на 5 периодов полувыведения препарата. При абсолютных показаниях (постинфарктный кардиосклероз, хроническая сердечная недостаточность) пациентам разрешали продолжить прием блокаторов β-адренорецепторов.

По окончании «отмывочного» периода (1-й визит) проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД) при помощи мониторов CardioTens-01 и Card(X)Plore, «Meditech», Венгрия. Осуществляли тест с эндотелийзависимой вазодилатацией (ЭЗВД) по методике D.S. Celermajer и соавторов (1992). С этой целью в режиме дуплексного сканирования лоцировали плечевую артерию на 3–10 см выше локтевого сгиба (сканер LogiqBook, «General Electrics», США). Определяли ее диаметр исходно, а также на 60-й и 90-й секунде после 5-минутной компрессии предплечья тонометрической манжетой. Оценивали изменение сосудистого диаметра на фоне пробы в процентах от исходного. Если прирост диаметра составлял <10% или отмечена вазоконстрикция (уменьшение просвета), то диагностировали эндотелиальную дисфункцию. Проводили активную ортостатическую пробу (АОП). Для этого исходно в положении лежа и через 2 мин после самостоятельного перехода в ортостаз измеряли систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление (АД). Рассчитывали разницу АД. Пробу считали положительной при снижении САД в ортостазе на >20 и/или ДАД на >10 мм рт. ст. (American Autonomic Society and the American Academy of Neurology, 1996). Затем пациентам назначали фиксированную комбинацию лизиноприла 10 мг и амлодипина 5 мг (Экватор, «Рихтер Гедеон», Венгрия) в стартовой дозе 1 таблетка в сутки.

По истечении 4 нед (2-й визит) осуществляли контроль офисного АД. Если целевой уровень АД (<130/80 мм рт. ст.) не был достигнут, дозу Экватора повышали до 1,5–2 таблеток в сутки. Через 12 нед от начала исследования (3-й визит) проводили конт­рольное измерение офисного АД, СМАД, тест с ЭЗВД и АОП. Определяли уровни альбуминурии, А/Кр, СКФ и HbA1c. Больным, не достигшим целевого уровня АД, к терапии добавляли диуретик гидрохлоротиазид в дозе 12,5–25 мг/сут. Те же исследования проводили при заключительном (4-м) визите через 24 нед от начала приема Экватора. На всех этапах регистрировали побочные эффекты препарата (рис. 1).

Рис. 1

Дизайн исследования

Рассчитывали средние значения вышеуказанных показателей и оценивали их динамику. Поскольку распределение данных отличалось от нормы, использовали непараметрические методы статистики. Средние величины отображали в виде медиан (Ме) с указанием интерквартильного интервала (ИИ). Статистическую значимость различий в зависимых выборках определяли по Вилкоксону и Фридмену (ранговый дисперсионный анализ, ANOVA), в независимых — по Манну — Уитни, относительных показателей — по критерию 2. При множественных сравнениях учитывали поправку Бонферрони. Применяли пакет прикладных программ «Statistica 7.0» («Statsoft», США).

Результаты и их обсуждение

Исследование по протоколу полностью завершили 24 (88,9%) пациента. От дальнейшего участия в испытании отказался 1 пациент. У 2 отмечено появление сухого кашля на фоне приема препарата, что послужило причиной его отмены. Медиана длительности приема Экватора составила 24 (22–26) нед. Исходная клиническая характерис­тика больных представлена в табл. 1.

Так, у большинства пациентов СД характеризовался длительным осложненным декомпенсированным течением. Несмотря на прием гипотензивных средств, контроль АГ к моменту начала исследования был достигнут лишь у 12,5% больных.

Мы проанализировали динамику изучаемых показателей на фоне курсового лечения Экватором. Средняя доза по итогам 2-го визита составила 1,42, 3-го — 1,53 таблетки в сутки. За весь курс лечения повышение дозы в связи с недостижением целевого уровня АД 130/80 мм рт. ст. потребовалось у 13 (54,2%) пациентов, у 15 (62,5%) к лечению добавлен диуретик. У 1 больного на 4-й неделе лечения дозу Экватора снизили до ½ таблетки в сутки в связи со снижением офисного САД до 120 мм рт. ст.

Медиана НbА1с к 3-му (12-я неделя) и 4-му (24-я неделя) визитам достоверно уменьшилась с 8,6 (6,6–10,0) до 8,4 (7,3–9,7) и 8,2 (6,8–9,0)% соответственно (р_2–3=0,013).

На рис. 2 отображена динамика среднего офисного АД на фоне приема Экватора. Прием препарата сопровождался выраженным высокодостоверным снижением офисного САД и ДАД в среднем на 18,7 (–4… 36) и 15,7 (–8… 24) мм рт. ст. соответственно. К 4-му визиту у 15 (62,5%) пациентов достигнут целевой уровень АД <130/80 мм рт. ст. (р_χ2=0,0003). В табл. 2 приведена динамика основных параметров СМАД за период наблюдения.

Рис. 2

Динамика офисного АД на фоне приема Экватора

Данные, приведенные в таблице, свидетельствуют, что на фоне лечения среднесуточные, среднедневные и средненочные значения САД, ДАД и пульсового АД статис­тически значимо снизились. Медиана снижения среднесуточного САД и ДАД составила –9,9 (–20… –6) и –7,5 (–10… –2) мм рт. ст. соответственно. Прием Экватора не влиял на среднесуточную частоту сердечных сокращений, суточный индекс, а также индекс времени гипотензии САД. Индекс времени диастолической гипотензии достоверно увеличился.

В табл. 3 и на рис. 3 отражена динамика альбуминурии, почечной функции и потокзависимой вазодилатации при лечении Экватором.

Рис. 3

Динамика альбуминурии на фоне приема Экватора

Так, прием Экватора сопровождался достоверным снижением концентрации альбумина в моче в среднем на 47,0% и соотношения А/Кр на 51,8% (см. табл. 3). При этом нормоальбуминурия (<20 мг/л) достигнута у 10 (41,7%) пациентов, а нормализация отношения А/Кр (<2,5 и <3,5 мг/ммоль у мужчин и женщин соответственно) — у 11 (45,8%) больных.

Выраженное уменьшение экскреции альбумина с мочой отмечалось уже к 12-й неделе исследования, в дальнейшем эффект сохранялся на стабильном уровне (см. рис. 3). У 5 (20,8%) пациентов альбуминурия увеличилась, у 1 пациентки развилась протеинурия.

Мы рассчитали степень снижения АД у больных (n=10), достигших к окончанию исследования нормоальбуминурии (<20 мг/л). Оказалось, что нормализация альбуминурии сопровождалась более выраженным снижением САД, по сравнению с пациентами, у которых МАУ сохранялась (рис. 4).

Рис. 4

Степень снижения АД у пациентов с нормоальбуминурией и МАУ на момент окончания исследования

В начале исследования нормальная функция эндотелия по степени ЭЗВД выявлена лишь у 2 пациентов, к 24-й неделе количество таких больных увеличилось до 4. При этом отмечена тенденция к увеличению степени потокзависимой вазодилатации плечевой артерии в среднем на 3,4%.

В табл. 4 приведены результаты АОП в динамике. Лечение Экватором не приводило к усугублению гипотензивной ортостатической реакции. Лишь у 1 пациентки на 4-м визите проба оказалась положительной.

Побочные эффекты на фоне приема препарата выявлены со следующей частотой: сухой кашель — у 2 (7,4%), крапивница и кожный зуд — у 1 (4,2%) больного.

Основу стратегии современной нефропротекции как при СД, так и при АГ, составляют блокаторы РААС — иАПФ и антагонисты АТ₁-рецепторов (Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.), 2005б). Их защитный эффект обусловлен дилатацией эфферентной артериолы, снижением внутриклубочкового давления, уменьшением протеинурии, торможением внутрипочечного образования ангиотензина II, оказывающего фиброгенное и провоспалительное действие (Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.), 2005а). Менее известно о нефропротективных эффектах комбинированной гипотензивной терапии. Лишь 2 рациональные комбинации из 7 возможных — иАПФ + ди­уретик и блокатор рецепторов ангиотензина II + диуретик — официально рекомендованы экспертами Всероссийского научного общества кардиологов для лечения АГ при диабетической и недиабетичес­кой нефропатии (Российское медицинское общество по артериальной гипертонии, Всероссийское научное общество кардиологов, 2010). Возможность применения с этой целью фиксированных лекарственных комбинаций изучена в единичных контролируемых исследованиях (Remuzzi G. et al., 2006; Patel A. et al., 2007; Jamerson K. et al., 2008).

Мы впервые изучили влияние фиксированной комбинации иАПФ лизиноприла и амлодипина (Экватор) на течение нефропатии у больных СД и АГ. Основным результатом работы стало снижение почти в 2 раза альбуминурии на фоне выраженного гипотензивного эффекта препарата. Эффект лизиноприла на экскрецию альбумина оказался вполне закономерным, поскольку в ранее проведенных плацебо-контролируе­мых испытаниях получены аналогичные данные. Так, по результатам исследования CALM (2000), отношение А/Кр у пациентов с СД 2-го типа и АГ под влиянием 24-недельного приема лизиноприла снизилось на 39% (Mogensen C.E. et al., 2000), а у включенных в исследование EUCLID (1997) больных СД 1-го типа с МАУ без АГ — на 49,7% (The EUCLID Study Group, 1997). Данные литературы о нефропротективных свойствах амлодипина разноречивы. Монотерапия препаратом оказывает умеренный антипротеинурический эффект, снижая альбуминурию на 8,5–35,3%, однако он уступает АТ₁-блокатору вальзартану (Viberti G. et al., 2002), иАПФ беназеприлу (Bakris G.L. et al., 2002) и АК манидипину (Martinez-Martin F.J., Saiz-Satjes M., 2008). Другие авторы, напротив, отмечали отсутствие влияния (Zanetti-Elshater F. et al., 1994) или даже увеличение экскреции альбумина при приеме амлодипина (Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) Group et al., 2008).

При применении комбинации амлодипина с тельмизартаном степень снижения альбуминурии достигала 37% (Fogari R. et al., 2007), с беназеприлом — 61,6% (Bakris G.L. et al., 2002), с эналаприлом и трандолаприлом — 50%, усиливая при этом гипотензивное действие иАПФ (Shigihara T. et al., 2000). Кроме того, добавление амлодипина достоверно повышало степень снижения альбуминурии по сравнению с монотерапией иАПФ (Shigihara T. et al., 2000; Fogari R. et al., 2002).

Таким образом, анализ выявленных нами и опубликованных ранее фактов позволяет предположить, что добавление амлодипина к ингибитору РААС обеспечивает аддитивный нефропротективный эффект комбинации. По-видимому, это связано не с прямым антипротеинурическим действием амлодипина, а в основном с его мощным системным гипотензивным эффектом. Подтверждением тому являются наши данные: уровень достижения целевого АД в группе повысился в 5 раз, составив 62,5%. При этом регресс альбуминурии до нормального уровня сопровождался достоверно бо`льшим снижением САД, что указывает на АД-зависимый механизм нефропротекции и еще раз подчеркивает необходимость тщательного контроля АД при диабетичес­кой нефропатии. Как показали результаты нашей работы, для достижения целевых уровней АД потребовалась сравнительно высокая средняя доза Экватора — 30 мг лизиноприла + 7,5 мг амлодипина — и в ря­де случаев добавление диуретика. Это доказывает трудноуправляемый характер АГ при СД (Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.), 2005б). Вместе с тем прием Экватора не увеличивал индексы систолической гипотонии и склонность к ортостатизму, что свидетельствует о высокой гемодинамичес­кой безопасности препарата.

В экспериментальных моделях почечного клубочка показано, что при СД тонус выносящей артериолы повышен, тогда как в приносящей, наоборот, снижен (Zatz R. et al., 1985). Это неизбежно приводит к внутриклубочковой гипертензии, гиперфильтрации, протеинурии. Механизм сочетанного влияния комбинации иАПФ и амлодипина на внутрипочечную гемодинамику представляется следующим. Если иАПФ преимущественно уменьшает спазм выносящей артериолы клубочка, то амлодипин снижает системное АД, что в условиях дилатированной приносящей артериолы напрямую приводит к снижению внутриклубочкового давления и, тем самым, — к усилению действия иАПФ (Reboldi G. et al., 2009). В качестве допол­нительного фактора можно рассматривать доказанный антипролиферативный эффект амлодипина на клубочковый мезангий, реализуемый через усиление продукции окиси азота (Shultz P.J., Raij L., 1992). Это согласуется с нашими данными об увеличении на 3,4% степени потокзависимой вазодилатации на фоне приема Экватора.

Анализ недавно завершившихся работ по прямому сравнению различных вариантов комбинированной терапии показал, что сочетание иАПФ + амлодипин в одинаковой степени снижает альбуминурию по сравнению с хорошо апробированной комбинацией иАПФ + верапамил (Toto R.D. et al., 2008), но уступает комбинации иАПФ + диуретик (Bakris G.L. et al., 2008; 2010). Однако по способности предупреждать дальнейшее прогрессирование нефропатии в виде уменьшения СКФ комбинация иАПФ + амлодипин при длительном наблюдении оказалась такой же эффективной, как иАПФ + диуретик (Bakris G.L. et al., 2008) и даже превосходила последнюю (Bakris G.L. et al., 2010). В нашей работе также отмечено отсутствие отрицательной динамики СКФ на фоне приема Экватора. Итак, с учетом выявленных в последние годы преимуществ комбинации иАПФ + амлодипин по снижению частоты сердечно-сосудистых исходов и результатов собственного исследования можно предположить, что по совокупному комплексному влиянию на кардиоренальный континуум такая комбинация у больных группы высокого риска окажется оптимальной и перспективной.

Выводы

Прием фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина (Экватор, «Рихтер Гедеон», Венгрия) у больных СД 2-го типа и АГ с МАУ сопровождался снижением ее уровня на 47% (p=0,004) и отношения А/Кр — на 51,8% (р<0,001). СКФ достоверно не изменялась. Это свидетельствует о нефропротективном эффекте препарата и доказывает возможность применения Экватора для лечения МАУ.

На фоне приема Экватора выявлено достоверное снижение офисного и среднесуточного САД и ДАД на 18,7/15,7 и 9,9/7,5 мм рт. ст. соответственно (р<0,0001). Доля больных с достигнутым целевым уровнем АД увеличилась с 12,5 до 62,5% (р=0,0003).

Степень ЭЗВД плечевой артерии увеличилась на 3,4% (р=0,05), что отражает тенденцию к улучшению функции эндотелия.

Отмечены хорошая переносимость и метаболическая нейтральность Экватора. На фоне лечения не зафиксировано усиления ортостатической гипотензивной реакции, что указывает на гемодинамическую безопасность препарата у данной категории больных.

Список использованной литературы

• Дедов И.И., Шестакова М.В. (ред.) (2009) Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Медицина, Москва, 104.
• Российское медицинское общество по артериальной гипертонии, Всероссийское научное общество кардиологов (2010) Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии, 3: 5–26.
• Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.) (2005а) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II при лечении артериальной гипертонии. Руководство по артериальной гипертонии. Медиа Медика, Москва, 596–615.
• Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.) (2005б) Сахарный диабет и артериальная гипертония. Руководство по артериальной гипертонии. Медиа Медика, Москва, 415–433.
• American Autonomic Society and the American Academy of Neurology (1996) Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system atrophy. The Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology. Neurology, 46(5): 1470.
• Bakris G.L. (2003) Hypertension and nephropathy. Am. J. Med., 115 Suppl. 8A: 49S–54S.
• Bakris G.L., Sarafidis P.A., Weir M.R. et al.; ACCOMPLISH Trial investigators (2010) Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet, 375(9721): 1173–1181.
• Bakris G.L., Smith A.C., Richardson D.J. et al. (2002) Impact of an ACE inhibitor and calcium antagonist on microalbuminuria and lipid subfractions in type 2 diabetes: a randomised, multi-centre pilot study. J. Hum. Hypertens., 16(3): 185–191.
• Bakris G.L., Toto R.D., McCullough P.A. et al.; GUARD (Gauging Albuminuria Reduction With Lotrel in Diabetic Patients With Hypertension) Study Investigators (2008) Effects of different ACE inhibitor combinations on albuminuria: results of the GUARD study. Kidney Int., 73(11): 1303–1309.
• Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. (1992) Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 340(8828): 1111–1115.
• Fogari R., Derosa G., Zoppi A. et al. (2007) Effect of telmisartan-amlodipine combination at different doses on urinary albumin excretion in hypertensive diabetic patients with microalbuminuria. Am. J. Hypertens., 20(4): 417–422.
• Fogari R., Preti P., Zoppi A. et al. (2002) Effects of amlodipine fosinopril combination on microalbuminuria in hypertensive type 2 diabetic patients. Am. J. Hypertens., 15(12): 1042–1049.
• Gerstein H.C., Mann J.F., Yi Q. et al.; HOPE Study Investigators (2001) Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA, 286(4): 421–426.
• Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al.; ACCOMPLISH Trial Investigators (2008) Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N. Engl. J. Med., 359(23): 2417–2428.
• Martinez-Martin F.J., Saiz-Satjes M. (2008) Add-on manidipine versus amlodipine in diabetic patients with hypertension and microalbuminuria: the AMANDHA study. Expert. Rev. Cardiovasc. Ther., 6(10): 1347–1355.
• Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. et al. (2000) Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ, 321(7274): 1440–1444.
• Moser M. (2005) The ASCOT trial. J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 7(12): 748–750.
• National Kidney Foundation (2002) K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am. J. Kidney Dis., 39(2 Suppl. 1): S1– S266.
• Patel A.; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S. et al. (2007) Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet, 370(9590): 829–840.
• Reboldi G., Gentile G., Angeli F., Verdecchia P. (2009) Choice of ACE inhibitor combinations in hypertensive patients with type 2 diabetes: update after recent clinical trials. Vasc. Health Risk Manag., 5(1): 411–427.
• Remuzzi G., Macia M., Ruggenenti P. (2006) Prevention and treatment of diabetic renal disease in type 2 diabetes: the BENEDICT study. J. Am. Soc. Nephrol., 17(4 Suppl. 2): S90– S97.
• Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) Group, Uzu T., Sawaguchi M. et al. (2008) Impact of renin-angiotensin system inhibition on microalbuminuria in type 2 diabetes: a post hoc analysis of the Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART). Hypertens. Res., 31(6): 1171–1176.
• Shigihara T., Sato A., Hayashi K., Saruta T. (2000) Effect of combination therapy of angiotensin-converting enzyme inhibitor plus calcium channel blocker on urinary albumin excretion in hypertensive microalbuminuric patients with type II diabetes. Hypertens. Res., 23(3): 219–226.
• Shultz P.J., Raij L. (1992) Effect of amlodipine on mesangial cell proliferation and protein synthesis. Am. J. Hypertens., 5(12 Pt. 1): 912–914.
• The EUCLID Study Group (1997) Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet, 349(9068): 1787–1792.
• Toto R.D., Tian M., Fakouhi K. et al. (2008) Effects of calcium channel blockers on proteinuria in patients with diabetic nephropathy. J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 10(10): 761–769.
• Viberti G., Wheeldon N.M.; MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators (2002) Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation, 106(6): 672–678.
• Zanetti-Elshater F., Pingitore R., Beretta-Piccoli C. et al. (1994) Calcium antagonists for treatment of diabetes-associated hypertension. Metabolic and renal effects of amlodipine. Am. J. Hypertens., 7(1): 36–45.
• Zatz R., Meyer T.W., Rennke H.G., Brenner B.M. (1985) Predominance of hemodynamic rather than metabolic factors in the pathogenesis of diabetic glomerulopathy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82(17): 5963–5967

Публикация подготовлена по материалам, предоставленным компанией «Рихтер Гедеон»: Протасов К.В., Федоришина О.В., Дзизинский А.А. и др. (2011) Нефропротективный эффект фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Системные Гипертензии, 8(1): 52–57.