Інсулінорезистентність: клінічне значення, методи визначення, підходи до лікування

ВСТУП

У 1992 р. E.L. Bierman виділив комплекс ос­нов­них факторів ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) у хворих на цукровий діабет (ЦД), який назвав «чорною скринькою». До нього увійшли гіпер­глікемія, окисний стрес, інсулінорезистентність (ІР), гіпер­інсулінемія (ГІ), дис­ліпідемія, артеріальна гіпертензія (АГ) та порушення гемостазу. У хворих на ЦД увесь цей комплекс чинників у декілька разів прискорює виникнен­ня таких небезпечних проявів атеросклерозу, як іше­мічна хвороба серця (ІХС), цереброваскулярна хвороба та хвороба периферичних судин. Вважається, що найвизначальнішим серед факторів цього кластеру, який одночасно спричиняє виникнення і ССЗ, і ЦД 2-го типу, є ІР.

Термін нечутливості до інсуліну (синонім ІР) вперше використали H.P. Hirnsworth i R.B. Kerr у 1939 р. для характеристики невеликого зниження рівня глюкози у відповідь на введення екзогенного інсуліну у хворих на ЦД з ожирінням. На сьогодні під ІР розуміють знижену чутливість або реактивність до метаболічної дії інсуліну, що обумовлена впливом генетичних та зовнішніх факторів. Вона характеризується низьким рівнем по­глинання глюкози периферичними тканинами організму під дією інсуліну, що є результатом резистентності клітин і тканин різних органів до цукрознижувальної дії цього гормону. При ІР біологічна відповідь на екзогенний або ендогенний інсулін патологічно змінена. В результаті порушуються основні метаболічні процеси в організмі — вуглеводний, ліпідний та білковий обміни, а також ініціюються мітогенні реакції — порушуються ріст, диференціювання, синтез ДНК, регуляція транскрипції генів тощо (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2004).

В основі патогенезу ІР розглядають розлади функції внутрішньоклітинних білків-транспортерів глюкози (ГЛЮТ), найважливішим з яких є ГЛЮТ-4. Його експресія відбувається в скелетних м’язах, міокарді та жировій тканині. Інсулін, впливаючи на свої рецептори, активує транспортери глюкози і призводить до проникнення глюкози із міжклітинного простору в цитоплазму інсулінозалежних клітин. Глюкозування або зменшення транслокації ГЛЮТ-4 супроводжується ІР. При ІР порушується транспорт глюкози всередину цих клітин внаслідок порушення функціональної активності внутрішньо-клітинних транспортерів, хоча кількість інсуліну і самих рецепторів до інсуліну може бути достатньою. Причиною ІР може бути також і мутація гену інсулінового рецептору (Taylor S.I., Moller D.E, 1993). Водночас генетична схильність до ІР може не реалізовуватись і ніколи не проявитись клінічно (у вигляді метаболічного синдрому (МС) і/або ЦД 2-го типу) за відсутності несприятливої дії таких факторів зовнішнього середовища, як надмірне вживання калорійної їжі та низької фізичної активності. Ці чинники самостійно можуть спричиняти розвиток абдомінального ожиріння (АО), сприяти накопиченню вільних жирних кислот (ВЖК) і відповідно посилювати прояви вже існуючої ІР.

У 25% випадків ІР може виникати у практично здорових осіб без ожиріння. Вона розглядається як фізіологічна в юнацькому віці, під час вагітності, при дієті, збагаченій жирами. Однак саме ІР лежить в основі таких патологічних станів, як синдром полікістозних яєчників, ракова кахексія, АГ, тиреотоксикоз, синдром Іценко — Кушинга, акромегалія, цироз печінки та терапія глюкокортикоїдами (Reaven G.M, 1988). Найчастіше ІР відзначають у хворих із порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ) і ЦД 2-го типу. З цього погляду термін «інсулінорезистентність» не слід ототожнювати із описаним G.M. Reaven (1988) «синдромом ІР» або «метаболічним синдромом» (синдромом Х), що включає поєднання ІР, АО, ПТГ, АГ, гіперурикемії, гіперкоагуляції, мікроальбумінурії. При вивченні поширеності ІР, визначеної за допомогою методу HOMA (Homeostatic Model Assessment) в іта­лійському популяційному дослідженні (включено 888 осіб віком 40–79 років), було встановлено, що її відзначають у 10% осіб без метаболічних порушень, у 58% осіб з АГ (АТ вище 160/95 мм рт. ст.), у 63% осіб із гіперурикемією (рівень сечової кислоти в сироватці вище 416 мкмоль/л у чоловіків і 387 мкмоль/л — у жінок), у 84% осіб з гіпертри­гліцеридемією (вміст тригліцеридів (ТГ) вище 2,85 ммоль/л), у 88% осіб з низьким рівнем холе­стерину (ХС) високої густини (ЛПВГ (ліпо­протеїни високої густини) <0,9 ммоль/л у чоловіків і <1,0 — у жінок); у 66% осіб із ПТГ, у 84% осіб із ЦД 2-го типу (при його діагностиці за критеріями: рівень глюкози натще 7,8 ммоль/л і через 2 год після навантаження глюкозою >11,1 ммоль/л). Якщо ЦД 2-го типу або ПТГ поєднувалися з дисліпідемією, гіперурикемією, АГ, то частота виявлення ІР становила 95% (Bonora E. et al., 1998).

Згідно з гіпотезою V. Neel (1962) «економного генотипу» ІР була запрограмована в процесі філогенезу. Вона розглядається як еволюційно-закріплений механізм виживання людини в несприятливих умовах. При цьому інсулін виконує функції стимулятора синтезу жиру в адипоцитах, переважно абдомінальної клітковини. Підвищення концентрації інсуліну сприяє повнішому засвоєнню їжі та відкладенню надлишків поживних речовин у вигляді жиру, як правило, в сальнику черевної порожнини. В цьому випадку ГІ або ІР називається парціальною або компенсаторною. На початку люд­ської цивілізації такий генотип ІР давав можливість вижити в умовах постійного дефіциту їжі. На сьогодні, коли людина має достатньо їжі, значно збільшила вживання жирів та вуглеводів, веде малорухомий спосіб життя, то генетично обумовлена парціальна ІР і компенсаторна ГІ призводять до розвитку АО і виникнення так званого МС — синд­рому інсулінорезистентності. Серцевиною патогенезу цього синдрому є ІР, яка асоціюється з іншими основними його ознаками, — ожирінням, дислі­підемією, АГ. ГІ може бути первинною (підвищення стимульованого глюкозою утворення інсуліну) або вторинною (компенсаторною) — у відповідь на знижену чутливість до інсуліну.

ІР ТА ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ

ІР відіграє суттєву роль в патогенезі порушень вуглеводного обміну, що проявляється розвитком ПТГ і ЦД 2-го типу. В основі патогенетичного механізму лежить втрата чутливості м’язової, жирової і печінкової тканин до інсуліну (Utriainen T. et al., 1998). Так, при ІР м’язової тканини відбувається зменшення надходження глюкози крові до міоцитів. Виявом ІР жирової тканини є виникнення резистентності до антиліполітичної дії інсуліну, в результаті чого відзначають накопичення ВЖК і гліцерину. Останні, надходячи до печінки, стають основним джерелом формування атерогенних ліпопротеїнів дуже низької густини (ЛПДНГ). ІР до тканин печінки характеризується зниженням синтезу глікогену і активацією процесів розщеплення глікогену до глюкози (глікогеноліз), синтезу глюкози із амінокислот, лактату, пірувату, гліцерину (глюконео­генез), внаслідок чого збільшується надходження глюкози в кровообіг. Упродовж багатьох років цей процес проходить без синдрому гіперглікемії за рахунок генетично обумовленої компенсаторної ГІ. Інсулін в печінці трансформує глюкозу в глікоген, через що рівень глюкози не підвищується. Отже, ГІ — це результат надлишку синтезу інсуліну бета-клітинами підшлункової залози, який можна вважати маркером ІР, що передує виникненню ЦД 2-го типу. Так, в міру зниження компенсаторної ГІ і прогресування ІР у печінці відбувається зниження перетворення глюкози на глікоген і виникає помірна гіперглікемія, проявом якої на початку є ПТГ. При ПТГ протягом 18–20 год рівень глюкози в плазмі крові перевищує 8 ммоль/л на добу. З часом починає формуватися глюкозотоксичний ефект, що проявляється зниженням секреції інсуліну. В першу чергу порушується швидка фаза його секреції як відповідь на вживання їжі, а надалі — і фаза повільної секреції. Таке зниження секреції інсуліну на фоні зростаючої ІР призводить до більш вираженої гіперглікемії, рівень якої вже відповідає діагностичним критеріям ЦД 2-го типу. Якщо ЦД 2-го типу прогресує, то відбувається виражене зниження секреції інсуліну, так як в осіб із ЦД 1-го типу. З цього моменту вміст інсуліну в плазмі крові вище норми не відображає кількісне значення ІР.

ІР ТА ДИСЛІПІДЕМІЯ

ІР негативно впливає на ліпідний обмін. На думку M. Laakso та співавторів (1993) в першу чергу порушення ліпідного спектру крові є основою синдрому ІР. Порушення обміну і транспортування ліпідів стосується змін не тільки кількості ліпопротеїнових частинок, але й їх фізико-хімічних властивостей, складу і функціональної активності.

ІР спричиняє зниження активності ліпопротеїнової ліпази та призводить до надмірного надходження ВЖК в кров із жирової клітковини. З іншого боку, ГІ та ІР стимулюють синтез ТГ із фруктози в печінці і знижують синтез фосфо­ліпідів, через що виникає дефіцит ЛПВГ і накопичуються атерогенні ліпо­протеїни низької густини (ЛПНГ) — маленькі щільні, ЛПДНГ, ліпопротеїн (а). При ІР виявляється гіпоальфахолестеринемія, яка обумовлена низьким рівнем переважно підфракції ЛПВГ₂ і супроводжується зниженням рівня в крові апоА₁ — основного білкового компонента ЛПВГ. Доведено, що при ІР відзначають підвищену активність білка, який переносить ефіри ХС від ЛПВГ до ЛПДНГ в обмін на ТГ, і при цьому не тільки знижується рівень ХС ЛПВГ, але відбувається їх якісна модифікація (Lui J. et al., 1997).

ІР ТА АГ

ГІ та ІР сьогодні розглядаються також і як фактор, що асоціюється з АГ. Про тісний зв’язок між ІР, АГ та ожирінням ще у 1991 р. наголошували M. Modan та H. Halkin. У 1992 р. P. Passa довів, що ІР поєднується із АГ у 60% випадків. ГІ та ІР є також безпосередніми причинами АГ в осіб із МС. З’ясовано різноманітні механізми взаємозв’язку між АГ та ІР. Так, ІР спричиняє підвищення АТ за рахунок стимуляції активності симпатичної нервової системи, зниження синтезу оксиду азоту в ендотелії, активації Na, K-АТФази в гладком’язових клітинах судин, що сприяє посиленому надходженню іонів Са²⁺ в ці клітини (Ferrannini E., De Fronzo R.A., 1989; Modan M., Halkin H., 1991). Крім того, ГІ призводить до виникнення АГ шляхом реабсорбції Na⁺ і води в нирках, що ініціює нереніновий шлях синтезу ангіотензину ІІ у тканинах.

ІР ТА ОЖИРІННЯ

Обговорюється роль ожиріння в якості можливого механізму взаємозв’язку між АГ та ІР, а також негативний вплив інсуліну на судинну стінку (Ferrannini E., DeFronzo R.A., 1989). Відомо, що інсулін стимулює проліферацію гладком’язових клітин, внаслідок чого розвивається АГ (Brands M.W., Hall J.E., 1992). Взаємозв’язок між АО та ІР підтверд­жено у багатьох дослідженнях. Саме ці дві складові обумовлюють розвиток МС. Проте на теперішній час не існує єдиної думки щодо первинності ІР або АО в кожному конкретному випадку МС. Локалізація гіперплазії жирової тканини безперечно впливає на толерантність до глюкози і чутливість тканин до інсуліну. Значну поширеність ЦД 2-го типу відзначають серед індіанців племені Піма, американців мексиканського та японського походження, у яких часто виявляють саме АО та ІР (Haffner S. ,1993). ГІ спочатку знижує чутливість, а потім блокує інсулінові рецептори, внаслідок чого глюкоза і жири депонуються жировою тканиною, насамперед очеревини і сальника. Їхня жирова тканина має менш щільне розташування рецепторів до інсуліну, тому антиліполітична дія останнього значно послаблена. При збільшенні маси вісцерального жиру в кровообіг через систему ворітної вени поступає надмірна кількість ВЖК, які у 20–30 разів перевищують норму, що ще більше посилюється ІР. В цій ситуації печінка також відчуває постійне навантаження, яке з роками призводить до виникнення значних метаболічних розладів. З іншого боку, ГІ пригнічує розпад жирів, що сприяє прогресуванню ожиріння. Існує й інша гіпотеза, в основі якої центральний тип ожиріння є причиною ІР та ГІ, інших метаболічних порушень (Lucas C.P. et al., 1999).

В 90-ті роки ХХ ст. P. Bjorntorp запропонував постулат щодо обов’язкової участі абдомінального і/або вісцерального ожиріння у формуванні синдрому ІР. Вісцеральне ожиріння, супутні гормональні та обмінні розлади характеризуються порушенням впливу та метаболізму не тільки інсуліну, але й кортизолу, соматотропного гормону, статевих гормонів. Означені патологічні зміни об’єднані під назвою «цивілізаційний синдром».

ІР ТА ПОРУШЕННЯ СИСТЕМИ ГЕМОСТАЗУ

На сьогодні існує достатньо доказів того, що ГІ може підвищувати ризик розвитку ІХС через активацію розладів в системі гемостазу. Встановлено прямий кореляційний зв’язок між ІР та одним із основних показників системи фібринолізу, незалежного від інших факторів, — ІТАП-1 (інгібітором активації плазміногену). Меншою мірою рівень інсуліну позитивно корелює з рівнем фібриногену та активністю фактора VII (Juhan-Vague I. et al., 1987). ГІ, що супроводжується ІР, зумовлює підвищення синтезу ІТАП-1. Насамперед інсулін безпосередньо стимулює синтез ІТАП-1 в гепатоцитах, адипоцитах та непрямо — в ендотелії судин. З іншого боку, ГІ і ІР призводить до порушень фібринолізу і посилює тромбоутворення. Гіпофібриноліз підвищує ризик розвитку ІХС за рахунок ініціювання виникнення і прогресування атеросклерозу судин.

МЕТОДИ ДІАГНОСТУВАННЯ (ВИМІРЮВАННЯ) ІР

Для визначення рівня ІР розроблено і запропоновано значну кількість методів. Серед них виді­ляють три основні: еуглікемічний інсуліновий клемп-тест (HEGCT — Hyperinsulinemic Euglycemic Glucose Clamp Technique), «мінімальну модель» (FSIVGTT — Frequently Sampled Intravenous Glucose Tolerance Test) і рівень інсуліну натще. Використовують також розрахункові математичні моделі визначення ІР — гемостатичну модель оцінки ІР (НОМА — Homeostatic Model Assessment) та індекс чутливості до інсуліну (QUICKI — Quantitative Insulin Sensitivity Check Index).

Метод еуглікемічного інсулінового клемпу (затискача) (HEGCT) розроблений R. Andres та спів­авторами (1966) та удосконалений R. DeFronzo та співавторами (1979) і вважається «золотим стандартом» для кількісного визначення чутливості до інсуліну in vivo, оскільки він прямо оцінює здатність інсуліну стимулювати утилізацію глюкози за умов стабільності стану. Згідно з методикою пацієнту одночасно з інфузією інсуліну з метою моделювання певного ступеня ГІ (вище базальної) проводять інфузію глюкози для підтримання стабільного рівня глюкози в крові. При зниженні рівня глюкози нижче базального швидкість інфузії глюкози підвищують і, навпаки, — при підвищенні рівня глюкози швидкість інфузії знижують. Загальна кількість глюкози, введена у певний час (індекс М), і є показником впливу інсуліну на метаболізм глюкози. Чим більше глюкози необхідно ввести в одиницю часу для підтримання стабільного рівня глюкози, тим пацієнт чутливіший до інсуліну. Якщо кількість введеної глюкози є незначною, то пацієнт вважається резистентним до інсуліну (DeFronzo R. et al., 1979). Альтернативою для визначення ІР є спрощена модель клемпа — «мінімальна модель» аналізу частіше взятих зразків крові під час внутрішньовенного тесту толерантності до глюкози (FSIVGTT) (Bergman R.N. et al., 1987). За допомогою комп’ю­терної обробки отриманих даних вираховується індекс чутливості до інсуліну. Результати, отримані за допомогою цього методу, повністю корелюють з даними, одержаними за методом клемпа в осіб без ЦД, проте його чутливість знижується у хворих на ЦД.

Хоч ці методи вважаються найбільш точними, вони є трудомісткими та важкими у виконанні, потребують багато часу і частих досліджень зразків крові. Загалом вони є непридатними для широкого використання у клінічній практиці, оскільки не можуть бути використані для популяційного обстеження населення (Ferrannini E., Mari A., 1998).

На думку M. Laakso (1993) найбільш простим і малозатратним щодо виявлення ІР є спосіб визначення рівня інсуліну в плазмі венозної крові натще. Найточніше рівень інсуліну в плазмі крові характеризує ІР в осіб з нормоглікемією. Його прогностичне значення дещо менше у визначенні ІР в осіб із ПТГ і ЦД. Існує ще одна проблема — неоднорідність методичних підходів до кількісного визначення інсуліну та значення його еквівалентного рівня для діагностики ІР. Так, K.A. McAuley та співавтори (2001) розглядають рівень інсуліну натще більше 12,2 млОД/мл у осіб без ЦД як прояв ІР. И.Л. Телкова та співавтори (2002) пропонують діагностувати ІР в тому випадку, якщо рівень імунореактивного інсуліну перевищує 13,5 млОД/мл. Інші дослідники констатували ІР при рівні інсуліну натще вище 14,3 млОД/мл та вище 32,6 млОД/мл після навантаження глюкозою (75 г), а також при відношенні С-пептиду (пкмоль/л) до інсуліну (пкмоль/л) менше 5 (Celermajer D.S. et al., 1992). A. Ilercil та співавтори (2002) при аналізі даних дослідження Strong Heart Study на основі обстеження 163 здорових осіб за величину прийняли концентрацію інсуліну натще 25 мкОД/мл для чоловіків і 23 мкОД/мл — для жінок. М.Н. Мамедов та співавтори (2003) для діагностики синдрому ІР запропонували рівень базальної ГІ вище 18 мкОД/мл і/або базальне відношення глюкози до інсуліну менше 6. На думку Ю.В. Зиміна (1998) граничний рівень «норми» постнавантажувального (постпрандіального) імунореактивного інсуліну у практично здорових осіб не перевищує 25 мкОД/мл.

Отже, для визначення ІР за рівнем інсуліну різні автори пропонують неоднакові величини. Тому деякі автори вважають, що одноразове визначення рівня інсуліну натще не може бути добрим критерієм ІР, а рівень інсуліну не повинен рутинно використовуватися для оцінки ризику ССЗ.

Для оцінки ІР використовуються також і різноманітні індекси, в основу яких покладено співвідношення концентрації інсуліну та глюкози натще. Найвідоміший — індекс HOMA, запропонований Matthews D.R. та спів­авторами у 1985 р., при якому беруться до уваги концентрація глюкози та вміст інсуліну натще як високоінформативні показники ІР. Індекс HOMA розраховується за формулою: інсулін сироватки натще (мкОД/мл)×глюкоза плазми натще (ммоль/л) /22,5. Чим вище індекс HOMA, тим нижча чутливість до інсуліну і відповідно вища ІР.

A. Katz та співавтори (2000) запропонували ще один кількісний метод визначення індексу чутливості до інсуліну — QUICKI. Цей показник розраховується за формулою: QUICKI=1/log інсуліну (мкОД/мл)+log глюкози (мг/дл).

Математичні моделі HOMA, QUICKI, на відміну від «золотого стандарту» — методу інсулінового клемп-тесту, потребують тільки одного зразка крові і можуть бути використанні як в осіб без ЦД, так і в більшості хворих на ЦД 2-го типу. За інформативністю індекси HOMA та QUICKI не поступаються HEGCT у визначенні ІР (Yokoyama H. et al., 2003). Встановлено високу кореляцію між результатами індексу HOMA та інсуліновим клемп-тестом в осіб з ЦД та без ЦД (відповідно r=–0,695 та r=–0,745) (Matthews D.R. et al., 1985). За даними A. Katz та співавторів (2000) із трьох альтернатив (HOMA, QUICKI, FSIVGTT) до методу визначення ІР інсулінового клемп-тесту індекс QUICKI мав найкращу лінійну кореляцію з параметрами «золотого стандарту». Проте F. Abbasi, G.M. Reaven (2002) наголошують, що індекси HOMA та QUICKI достовірно характеризують рівень ІР тільки в осіб без ЦД, із ПТГ та у хворих на ранніх стадіях ЦД. Їх значення залишається проблематичним для ви­мірювання ІР у хворих на ЦД 1-го типу, некомпенсованих осіб з ЦД 2-го типу та у хворих на ЦД 2-го типу, які лікуються інсуліном, оскільки рівень інсуліну у цих осіб значно знижений. На сьогодні індекс HOMA є найбільш вживаним методом в широкомасштабних епідеміологічних та клінічних дослідженнях для визначення ІР (Haffner S.M. et al., 1997). Однак через значну варіабельність результатів він не рекомендується для використання з метою рутинного скринігу.

Для визначення ІР запропоновано й ряд інших розрахункових індексів. Найвідомішим є індекс F. Caro — відношення концентрації глюкози крові натще до концентрації інсуліну натще (Caro F., 1991). В нормі індекс F. Caro не перевищує 0,33. При вимірюванні глюкози мг/дл, а інсуліну мгОД/мл на ІР вказує значення цього показника менше 6,0. Не менш відомий індекс Беннета розраховується як 1 поділити на рівень інсуліну натще і помножити на рівень глюкози натще (Anderson R.L. et al., 1995).

Слід наголосити, що існує велика різноманітність ступенів чутливості до інсуліну, як у здорових, так і у хворих осіб. Нерідко показники ІР у здорових можуть співпадати із такими у хворих на ЦД 2-го типу. Тому на основі вимірювання рівня ІР не можна визначити відмінність між пацієнтами з ЦД 2-го типу і без нього.

Для діагностики ІР запропоновано так звані «сирі» додаткові антропометричні та біохімічні показники, а саме: анамнез діабету, вимірювання АТ та об’єму талії, обчислення відношення об’єму талії до об’єму стегон (ОТ/ОС), індексу маси тіла (ІМТ), визначення рівня ТГ та ЛПВГ натще, концентрації печінкових ферментів (Mykkanen L. et al.1997). K.A. McAuley та співавтори (2001) довели, що найкращі методи визначення ІР у загальній популяції населен­ня — рівень інсуліну у поєднанні з ТГ натще.

ІР ТА ІХС

Гіпотезу про те, що ГІ та ІР пов’язані з вищою захворюваністю на ІХС, було доведено у 80-ті роки минулого століття після закінчення двох великих проспективних епідеміологічних досліджень, про­ведених у Гельсінкі (Фінляндія) та Буссельтоні (Ав­стралія). За результатами цих епідеміологічних досліджень (9,5-річне Helsinki Policement Study, 982 обстежених) (Pyorala K. et al., 1985) і 12-річне Study Western Australia, більше 1000 пацієнтів) встановлено, що в осіб з ГІ без ЦД навіть за відсутності ожиріння, гіпер­холестеринемії, гіпертригліцерид­емії, АГ та куріння відзначали вищу захворюваність на ІХС і смертність від ІМ (Welborn T.A. et al., 1994). Тобто є всі підстави розглядати ГІ як незалежний фактор ризику ІХС в осіб без ЦД. У подальшому незалежний зв’язок між підвищеним рівнем інсуліну та виникненням ІХС був підтверджений у Квебек­ському дослідженні (Quebec Cardiovascular Study). В цьому дослідженні 2103 чоловіків, які не мали симптомів ІХС, спостерігались протягом 5 років. У 114 осіб вперше з’явились симптоми ІХС. При цьому базальний рівень інсуліну у них перевищував аналогічні показники в осіб без ІХС на 18% (p<0,001) за відсутності достовірної різниці за віком та ІМТ (Despres J.P. et al., 1996.)

Однак відомі результати інших досліджень, в яких роль ГІ у розвитку атеросклеротичних уражень судин заперечується. В Паризькому дослідженні (Paris Prospective Study), що проводилося протягом 15 років, було встановлено, що захворюваність на ІХС підвищується тільки при поєднанні ГІ і ІР з іншими атерогенними факторами — ожирінням, підвищеним рівнем глюкози, ТГ крові (Fontbonne A. et al., 1991). Не підтверджено роль ГІ як незалежного фактора ри­зику ІХС в деяких дослідженнях, проведених у 90-ті роки: Edinburgh-Stockholm Study (Logan R.L. et al., 1978); Kuopio Study on Elderly Subjects (Kuusisto J. et al., 1995).

Щоб вирішити це питання, J.B. Ruige та співавтори (1998) провели метааналіз 17 проспективних досліджень. Аналіз показав, що існує взаємозв’язок між ГІ і ризиком ССЗ. Проте він є слабким. В певній мірі дискусійне питання про взаємозв’язок між ГІ і ІР та ризиком ІХС було знято після повідомлення результатів дослідження IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) (Wagenknecht L.E. et al., 1995; Howard G. et al., 1996). В цьому дослідженні взяли участь 1635 пацієнтів (56% жінки) з асимптомною гіперглікемією і клінічно вираженим ЦД, а також здорові особи з нормальною толерантністю до глюкози. На відміну від всіх наведених досліджень, у IRAS було визначено ІР за допомогою клемп-методу з використанням «мінімальної моделі» (FSIGTT). Результати показали, що ІР обернено пропорційно корелювала з товщиною інтими сонної артерії, виміряної за допомогою ультразвукового сканування. Зв’язок залишався достовірним, хоч незначно послаблювався після врахування впливу віку, ступеня ожиріння, рівня АТ, ХС ЛПНГ, ХС ЛПВГ, рівня глюкози в крові. Розрахунковим методом було показано, що на кожну одиницю ІР товщина стінки сонної артерії збільшується на 30 мм. Зроблено висновок, що ІР є самостійним і незалежним фактором розвитку атеросклерозу. І нарешті, Saely C.H. та співавтори у 2005 р. на основі спостереження протягом 2,3±0,4 року 750 пацієнтів з ІР (визначеною методом HOMA) та ІХС, з яких лише у 21,9% було виявлено ЦД 2-го типу, показали, що, незалежно від на наявності МС, ІР достовірно передбачала серцево-судинний ризик.

КОРЕКЦІЯ ІР

ІР викликає суттєві кількісні та якісні зміни ліпідного спектру, що сприяють розвитку атерогенних змін у стінці артерій. З іншого боку, ІР співпадає з маніфестацією ЦД 2-го типу та підтриманням хронічної гіперглікемії, що є пусковим механізмом розвитку пізніх судинних ускладнень діабету. Вона спричиняє швидке прогресування останніх, що призводить до інвалідизації і високої летальності хворих. Тому існують всі підстави до проведення прицільного інтенсивного лікування ІР.

Сьогодні відомо декілька превентивно-терапевтичних заходів, які знижують ІР: гіпокалорійна дієта, зменшення маси тіла, фізична активність, медикаментозна терапія. Доведено, що систематичне дотримання дієти і виконання фізичних вправ протягом 12 тиж і більше у хворих із МС зменшує масу тіла, об’єм талії, знижує рівні ЛПНГ та ТГ, що поєднується зі зменшенням ІР на 15% (Дедов И., Фадеев В., 1998).

Серед лікарських засобів для корекції ІР найбільш широко використовується метформін — представник класу бігуанідів. Під впливом метформіну підвищується чутливість периферичних тканин до інсуліну, знижується глюконеогенез, підвищується глікогенез у печінці, знижується всмоктування глюкози в кишечнику. И. Дедов та співавтори (2000) показали, що при тривалому використанні метформіну в дозі 1000 мг/добу (не менше 3 міс) у пацієнтів із МС без ЦД зменшується маса тіла на 4%, об’єм талії — на 5,4%, рівень загального ХС знижується на 16,2%, ХС ЛПНГ — на 19%, ТГ — на 18,7%, інсуліну — на 17%. Результати дослідження UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998) з первинної профілактики ускладнень ЦД продемонстрували ефективність і безперечну користь тривалого лікування метформіном. У пацієнтів на ЦД 2-го типу з ожирінням було відзначено зниження смертності від усіх причин на 36%, частоти макросудинних ускладнень ЦД — на 30%, в тому числі ризику розвитку ІМ — на 39%. При цьому серед 342 хворих, які приймали метформін в дозі 1700–2550 мг/добу протягом 10 років, не було зареєстровано жодного випадку розвитку лактатацидозу. Щоправда, метформін лише частково знижує ІР, через те, що впливає переважно на зниження процесів глікогенолізу і гліконеогенезу в печінці і незначно впливає на ІР, зумовлену м’язовою і жировою тканинами.

У 1997 р. з’явились лікарські засоби нового класу — сенситайзери (глітазони або тіазолідиндіони), які знижують ІР і підвищують чутливість жирової тканини до інсуліну, а також пригнічують глюкогенез у печінці. В клінічній практиці до недавнього часу використовували 3 лікарські засоби цієї групи: троглітазони, розиглітазон і піоглітазон. Однак починаючи з березня 2000 р. у США троглітазон (Резулін) було вилучено з ринку через його ймовірну гепатотоксичність. Встановлено, що механізм дії глітазонів зумовлений їх впливом на γ-рецептори, що активуються проліфератором пероксисом, — PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma), що супроводжується зниженням рівня глюкози, ліпідів та інсуліну в крові у хворих на ЦД 2-го типу. Глітазони, знижуючи ІР, посилюють власну ендогенну дію інсуліну і при цьому знижують його концентрацію в крові.

Агоністи PPAR-γ, збільшуючи диференціювання адипоцитів в жировій тканині, змінюють відношення дрібних і великих адипоцитів в бік переважання перших, оскільки ті мають вищу чутливість до інсуліну, порівняно з великими адипоцитами (Hallakou S. et al., 1998). Проведені експериментальні клінічні дослідження показали, що глітазони є ефективними цукрознижувальними лікарськими засобами, які можуть покращувати і ліпідний обмін, насамперед ТГ і ХС ЛПВГ. Глітазони значно знижують виразність ІР у хворих на ЦД 2-го типу. Так, одноразове вживання піоглітазону в добовій дозі 30 мг майже на 13% знижує базальну ІР. Результати проспективного клінічного дослідження PROactive показали, що використання піоглітазону у хворих на ЦД 2-го типу знижує ризик нефатальних серцевих подій та інсультів на 16% (Rizza R. et al., 2005).

Перспективні напрямки превентивної фармакотерапії синдрому інсулінорезистентності полягають у використанні блокатора ангіотензинових рецепторів — тельмізартану. Експериментально встановлено, що тельмізартан здатний знижувати в крові рівень глюкози, інсуліну, ТГ при синдромі ІР за рахунок активації PPAR-γ рецепторів. Ефективність тельмізартану як засобу захисту органів-мішеней при АГ в поєднанні з ЦД 2-го типу, альбумінурією, нирковими захворюваннями, гіпертрофією лівого шлуночка планується оцінити у програмі PROTECTION (дев’яти широкомасштабних клінічних до­слідженнях із включенням 5000 пацієнтів (Weber M., 2003).

ВИСНОВКИ

Таким чином, ГІ сьогодні вважається постійним компенсаторним компонентом ІР. Остання є одним із ключових факторів розвитку МС, ЦД 2-го типу та прогресування атеросклерозу. Вивчення ІР має вагоме значення у розкритті патофізіології ЦД, ожиріння, АГ, дисліпідемії, ІХС. Використання вже відомих лікарських засобів (бігуаніди, глітазони, блокатори ангіотензинових рецепторів) у терапії ІР та розробка нових — основна перспектива у запобіганні виникнення ЦД 2-го типу, а також його серцево-судинних ускладнень.

ЛІТЕРАТУРА

• Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. (2004) Роль инсулино­резистентности в патогенезе сахарного диабета типа 2. Тер. архив, 10: 54–58.
• Дедов И.И., Бутрова С.А., Мищенко Б.П., Дзгоева Ф.Х. (2000) Применение метформина (сиофора) у больных с абдоминальным типом ожирения. Проблемы эндокринологии, 5: 25–29.
• Дедов И.И., Фадеев В.В. (1998) Введение в диабетологию. Руководство для врачей. Берег, М., 83–99.
• Зимин Ю.В. (1998) Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х. Кардиология, 6: 71–81.
• Мамедов М.Н., Перова Н.В., Косматова О.В., Хадипаш Л.А., Киселева Н.В., Оганов Р.Г. (2003) Перспективы коррекции проявлений метаболического синдрома: влияние сочетанной гипотензивной и гиполипидемической терапии на уровень суммарного коронарного риска и тканевую инсулинорезистентность. Кардиология, 3: 13–19.
• Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Карпов Р.С. (2002) Гипер­инсулинемия и ее вклад в клиническое течение и исходы инфаркта миокарда. Данные 5-летнего проспективного наблюдения. Тер. архив, 9: 20–25.
• Abbasi F., Reaven G.M. (2002) Evaluation of the quantitative insulin sensitivity check index as an estimate of insulin sensitivity in humans. Metabolism, 51(2): 235–237.
• Anderson R.L., Hamman R.F., Savage P.J., Saad M.F., Laws A., Kades W.W., Sands R.E., Cefalu W. (1995) Exploration of simple insulin sensitivity measures derived from frequently sampled intravenous glucose tolerance (FSIGT) tests. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Am. J. Epidemiol., 142(7): 724–732.
• Andres R., Swerdloff R., Pozefsky T., Coleman D. (1966) Manual feedback technique for the control of glucose concentration. In: Jr L.T. Skeggs, (ed.) Automation in analytic chemistry. Medaid, New York, 486–491.
• Bergman R.N., Prager R., Volund A., Olefsky J.M. (1987) Equivalence of the insulin sensitivity index in man derived by the minimal model method and the euglycemic glucose clamp. J. Clin. Invest., 79(3): 790–800.
• Bierman E.L. (1992) George Lyman Duff Memorial Lecture. Atherogenesis in diabetes. Arterioscler. Thromb., 12: 647–656.
• Bjorntorp P. (1993) Visceral obesity: a «civilization syndrome». Obes. Res., 1(3): 206–222.
• Bonora E., Kiechl S., Willeit J., Oberhollenzer F., Egger G., Targher G., Alberiche M., Bonadonna R.C., Muggeo M. (1998) Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes, 47(10): 1643–1649.
• Brands M.W., Hall J.E. (1992) Insulin resistance, hyperinsulinemia, and obesity-associated hypertension. J. Am. Soc. Nephrol., 3(5): 1064–77.
• Caro F. (1991) Clinical review 26: Insulin resistance in obese and nonobese man. J. Clin. Endocrinol. Metab., 73(4): 691–695.
• Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., Spiegelhalter D.J., Miller O.I., Sullivan I.D., Lloyd J.K., Deanfield J.E. (1992) Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 340(8828): 1111–1115.
• DeFronzo R., Tobin J., Andres R. (1979) Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am. J. Physiol., 237(3): E214–E223.
• Despres J.P., Lamarche B., Mauriege P., Cantin B., Dagenais G.R., Moorjani S., Lupien P.J. (1996) Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N. Engl. J. Med., 334(15): 952–957.
• Ferrannini E, Mari A. (1998) How to measure insulin sensi­tivity. J. Hypertens., 16(7): 895–906.
• Ferrannini E., De Fronzo R.A. (1989) The association of hypertension, diabetes and obesity: A review. J. Nephrol., 1: 3–15.
• Fontbonne A., Charles M.A., Thibult N., Richard J.L., Claude J.R., Warnet J.M., Rosselin G.E., Eschwege E. (1991) Hyperinsulinaemia as a predictor of coronary heart disease mor­tality in a healthy population: the Paris Prospective Study, 15-year follow-up. Diabetologia, 34(5): 356–361.
• Haffner S. (1993) Insulin and Blood Pressure in the San Antonio Heart Study: A Review. Cardiovascular Risk Factors, 1: 18–27.
• Haffner S.M., Miettinen H., Stern M.P. (1997) The homeostasis model in the San Antonio Heart Study. Diabetes Care, 20: 1087–1092.
• Hallakou S., Foufelle F., Doare L., Kergoat M., Ferre P. (1998) Pioglitazone-induced increase of insulin sensitivity in the muscles of the obese Zucker fa/fa rat cannot be explained by local adipocyte differentiation. Diabetologia, 41(8): 963–968.
• Hirnsworth H.P., Kerr R.B. (1939) Insulin-sensitive and insulin-in­­sensitive types of diabetes mellitus. Gin. Sci., 4: 119–152.
• Howard G., O’Leary D.H., Zaccaro D., Haffner S., Rewers M., Hamman R., Selby J.V., Saad M.F., Savage P., Bergman R. (1996) Insulin sensitivity and atherosclerosis. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators. Circulation, 93(10): 1809–1817.
• Ilercil A., Devereux R.B., Roman M.J., Paranicas M., O’Grady M.J., Lee E.T., Welty T.K., Fabsitz R.R., Howard B.V. (2002) Associations of insulin levels with left ventricular structure and function in American Indians: the strong heart study. Diabetes, 51(5): 1543–1547.
• Juhan-Vague I., Vague P., Alessi M.C., Badier C., Valadier J., Aillaud M.F., Atlan C. (1987) Relationships between plasma insulin triglyceride, body mass index, and plasminogen activator inhibitor 1. Diabetes Metab., 13: 331–336.
• Katz A., Nambi S.S., Mather K., Baron A.D., Follmann D.A., Sullivan G., Quon M.J. (2000) Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 85(7): 2402–2410.
• Kuusisto J., Mykkanen L., Pyorala K., Laakso M. (1995) Hyperinsulinemic microalbuminuria. A new risk indicator for coronary heart disease. Circulation, 91(3): 831–837.
• Laakso M. (1993) How good a marker is insulin level for insulin resistance? Am. J. Epidemiol., 137(9): 959–965.
• Laakso M., Ronema T, Mykkanen L. (1993) Insulin resistance syndrom in Finland. Cardiovasc. Risk Factors, 3: 44–54.
• Logan R.L., Riemersma R.A., Thomson M., Oliver M.F., Olsson A.G., Walldius G., Rossner S., Kaijser L., Callmer E., Carlson L.A., Lockerbie L., Lutz W. (1978) Risk factors for ischaemic heart-disease in normal men aged 40. Edinburgh-Stockholm Study. Lancet, 1(8071): 949–954.
• Lucas C.P., Estigarribia J.A., Darga L.L., Reaven G.M. (1999) Insulin and blood pressure in obesity. Hypertension, 7(5): 702–706.
• Lui J., Trevisan M., Menotti A. (1997) Syndrome X: prevalence in large population study. NMCD, 7: 70–76.
• Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C. (1985) Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 28(7): 412–419.
• McAuley K.A., Williams S.M., Mann J.I., Walker R.J., Lewis-Barned N.J., Temple L.A., Duncan A.W. (2001) Diagnosing insulin resistance in the general population. Diabetes Care, 24(3): 460–464.
• Modan M., Halkin H. (1991) Hyperinsulinemia or increased sympathetic drive as links for obesity and hypertension. Diabetes Care, 14(6): 470–487.
• Modan M., Halkin H., Almog S., Lusky A., Eshkol A., Shefi M., Shitrit A., Fuchs Z. (1985) Hyperinsulinemia. A link between hypertension obesity and glucose intolerance. J. Clin. Invest., 75(3): 809–817.
• Mykkanen L., Haffner S., Ronnemaa T., Bergman R., Laakso M. (1997) Low insulin sensitivity is associated with clustering of cardiovascular disease risk factors. Am. J. Epidemiol., 146(4): 315–321.
• Neel V. (1962) Diabetes mellitus: a «thrifty» genotype rendered detrimental by «progress»? Am. J. Hum. Genet., 14: 352–362.
• Passa P. (1992) Hyperinsulinemia, insulin resistance and essential hypertension. Horm. Res., 38(1–2): 33–38.
• Pyorala K., Savolainen E., Kaukola S., Haapakoski J. (1985) Plasma insulin as coronary heart disease risk factor: relationship to other risk factors and predictive value during 9 1/2-year follow-up of the Helsinki Policemen Study population. Acta Med. Scand. Suppl., 701: 38–52.
• Reaven G.M. (1988) Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 37(12): 1595–1607.
• Rizza R., Henry R., Kahn R. (2005) Commentary on the results and clinical implications of the PROactive study. Diabetes Care, 28(12): 2965–2967.
• Ruige J.B., Assendelft W.J., Dekker J.M., Kostense P.J., Heine R.J., Bouter L.M. (1998) Insulin and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Circulation, 97(10): 996–1001.
• Saely C.H., Aczel S., Marte T., Langer P., Hoefle G., Drexel H. (2005) The metabolic syndrome, insulin resistance, and cardiovascular risk in diabetic and nondiabetic patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 90(10): 5698–5700.
• Taylor S.I., Moller D.E. (1993) Mutations of the insulin receptor gene. In: D.E. Moller (ed.) Insulin resistance. Wiley, New York: 83–123.
• United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (1998) Tight blood pressure control and risk of macrovascular and mic­rovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ, 317(7160): 703–713.
• Utriainen T., Takala T., Luotolahti M., Ronnemaa T., Laine H., Ruotsalainen U., Haaparanta M., Nuutila P., Yki-Jarvinen H. (1998) Insulin resistance characterizes glucose uptake in skeletal muscle but not in the heart in NIDDM. Diabetologia, 41(5): 555–559.
• Wagenknecht L.E., Mayer E.J., Rewers M., Haffner S., Selby J., Borok G.M., Henkin L., Howard G., Savage P.J., Saad M.F., Bergman R.N., Hamman R. (1995) The insulin resistance atherosclerosis study (IRAS) objectives, design, and recruitment results. Ann. Epidemiol., 5(6): 464–471.
• Weber M. (2003) The telmisartan Programme of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION (PROTECTION) programme. J. Hypertens. Suppl., 21(6): S37–S46.
• Welborn T.A., Knuiman M.W., Ward N., Whittall D.E. (1994) Serum insulin is a risk marker for coronary heart disease mortality in men but not in women. Diabete. Res. Clin. Pract., 26: 51–59.
• Yokoyama H, Emoto M., Fujiwara S., Motoyama K., Morioka T., Komatsu M., Tahara H., Shoji T., Okuno Y., Nishizawa Y. (2003) Quantitative Insulin Sensitivity Check Index and the Reciprocal Index of Homeostasis Model Assessment in Normal Range Weight and Moderately Obese Type 2 Diabetic Patients Diabetes Care, 26: 2426–2432.

Адреса для листування:

Скибчик Василь Антонович

79011, Львів, вул. Пекарська, 69

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, кафедра сімейної медицини факультету післядипломної освіти