Как правильно лечить сахарный диабет 2-го типа: простые принципы, спасающие пациентам жизнь

Ежегодно в мире регистрируют около 7 млн случаев сахарного диабета, распространенность этого заболевания продолжает повышаться во всех странах и континентах. По данным Всемирной федерации диабета (International Diabetes Federation), с сахарным диабетом связана каждая 9-я кардиоваскулярная смерть в Европе. Риск возникновения инфаркта миокарда и инсульта у таких больных в 2–3 раза выше по сравнению с общей популяцией. Сахарный диабет остается ведущей причиной слепоты, почечной недостаточности и нетравматических ампутаций нижних конечностей во всем мире. Согласно данным официальной статистики Министерства здравоохранения Украины, в стране насчитывается около 1,3 млн больных сахарным диабетом, инсулин получают 180 тыс. человек, ежегодно регистрируют около 100 тыс. новых случаев заболевания.

По утверждению Бориса Маньковского, доктора медицинских наук, профессора, члена-корреспондента Национальной академии медицинских наук Украины, заведующего кафедрой диабетологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Министетства здравоохра­нения (МЗ) Украины, «Основываясь на результатах эпидемиологических исследований и данных о распространенности и заболеваемости сахарным диабетом (СД) в европейских странах, можно с уверенностью сказать, что истинное число больных СД составляет 2–2,5 млн человек». В своем докладе на Международной научной конференции «Диабет — международная проблема современности», которая состоялась 30 марта 2012 г. в Киеве, Б. Маньковский поделился информацией о ситуации с выявляемостью и контролем СД в Украине.

В исследовании «Диаскрин», завершенном несколько лет назад, проведено скрининговое обследование населения для выявления недиагностированных случаев и изучения распространенности СД 2-го типа. Потенциальные участники исследования заполняли анкету Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association — ADA) для выявления таких факторов риска развития СД 2-го типа, как возраст, масса тела, генетическая предрасположенность и др.

Пациентам с повышенным риском СД (>10 баллов по анкете ADA) предлагали пройти обследование: определение уровня глюкозы в плазме венозной крови натощак или в любое время суток. При показателях глюкозы 7 ммоль/л натощак или 11 ммоль/л в течение суток пациентам повторно определяли уровень гликемии натощак. Содержание глюкозы на уровне 7 ммоль/л при повторном исследовании свидетельствовало о наличии у пациента СД. Обследовано 4640 человек, из них пограничное нарушение (предиабет) выявлено у 1008 (21,7%), СД 2-го типа впервые диагностирован у 635 (13,7%) человек. Таким образом, нормогликемия установлена только у 64,6%, а нарушение углеводного обмена — у 35,4% обследованных. Полученные данные нельзя экстраполировать на всю популяцию (лабораторному обследованию подвергалась группа с повышенным риском заболевания), однако они свидетельствуют о чрезвычайной важности и актуальности проблемы диагностики СД.

«По данным ADA, 25% больных СД в США не знают о своем заболевании. Учитывая представленные результаты, можно предположить, что для Украины этот показатель находится на уровне ≈50%», — делает вывод Б. Маньковский.

Всеукраинское эпидемиологическое исследование «Диаконтроль», цель которого — изучение ситуации с контролем СД, охватило 6286 человека. Полученные данные шокируют: уровень гликозилированного гемоглобина (glycated hemoglobin A1с — HbA1с) >7% (декомпенсация) наблюдался у 71% пациентов! А вот по данным отчета областных эндокринологов за март 2012 г., уровень HbA1с <7% имели лишь 26% лиц с СД. Это значит, что только ¼ пациентов находятся в состоянии компенсации, а ¾ — декомпенсированы и обречены на развитие осложнений заболевания.

HbA1с дает возможность оценить усредненный показатель гликемии за последние 3–4 мес, преимущественно последние 4–6 нед. Он измеряется в процентах от общего гемоглобина, прост в определении, кровь для анализа можно брать в любое время суток. Таким образом, определение этого показателя можно использовать для контроля СД, оценки качества его лечения и как скрининговый тест для любых групп населения, в том числе беременных.

Уровень HbA1 в норме составляет 5–7% всего гемоглобина человека и в зависимости от связанного моносахарида делится на HbA1a (фруктоза), HbA1b (глюкозо-6-фосфат) и HbA1c (глюкоза). При среднем уровне глюкозы крови 5,5 ммоль/л HbA1с составляет 5%, при 7,5–7,8 ммоль/л — 6%. Повышение среднего уровня глюкозы на 2 ммоль/л приводит к повышению уровня HbA1с на 1%. Гликозилирование происходит на протяжении всего периода жизни эритроцита (120 дней), 50% его образуется в течение 3-го месяца. Гликозилирование гемоглобина сопровождается ухудшением функциональной активности эритроцитов, они становятся менее эластичными, увеличивается сродство гемоглобина к кислороду, в результате чего возникают макро- и микрососудистые нарушения.

Повышение уровня HbA1с отмечается при:

• СД и нарушении толерантности к глюкозе;
• железодефицитной анемии;
• повышенной концентрации фетального гемоглобина, серповидно-клеточной анемии;
• некоторых ревматических болезнях;
• после спленэктомии.

Целевым показателем HbA1с (компенсация) у пациентов с СД, по данным МЗ Украины, является 7,5%, ASA — до 7%, Всемирной федерации диабета (International Diabetes Federation — IDF) — до 6,5%, Американской ассоциации клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists — AACE) — до 6,5%.

Высокие цифры HbA1с свидетельствуют о необходимости коррекции проводимой терапии. Гликемический профиль, в свою очередь, необходим для корригирования дозы и режима введения препаратов. Снижения содержания HbA1с можно ожидать, если на протяжении 6 нед наблюдается нормогликемия.

HbA1с на уровне ≥8,5% (эквивалент среднесуточной гликемии ≥10,8 ммоль/л) свидетельствует об истощении резервов организма. Все попытки стимуляции секреции инсулина метформином или другими препаратами у таких больных обречены на провал — необходимо начинать инсулинотерапию.

Проспективное рандомизированное контролируемое исследование сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных СД 2-го типа ADVANCE показало, что удержание HbA1с на уровне ≤6,5% позволяет снизить риск макро- и микрососудистых осложнений на 10%, нефропатии — на 21% (ADVANCE Collaborative Group et al., 2008).

В исследовании STENO 2 (13,3 года наблюдения, n=160) продемонстрировано более значительное снижение риска возникновения сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности в группе интенсивной терапии (где достигался целевой уровень HbA1с ≤6,5%), по сравнению с пациентами, получавшими обычную гипогликемизирующую терапию (Gaede P. et al., 2008).

Результаты исследования I.M. Stratton и соавторов (2000) свидетельствуют о четкой зависимости риска развития микрососудистых осложнений и определенной зависимости риска инфаркта миокарда (ИМ) от уровня HbA1с. Снижение HbA1с на 1% снижает риск микрососудистых осложнений на 37%, ИМ — на 14%, а риск связанной с СД смерти — на 21%.

Выяснению, имеет ли преимущества в отношении снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний жесткий контроль уровня глюкозы крови перед обычным, был посвящен метаанализ CONTROL основных крупных исследований (ADVANCE, ACCORD, VADT, UKPDS) в области лечения СД 2-го типа (Control Group et al., 2009). По результатам анализа более интенсивный контроль глюкозы был связан со снижением риска ИМ на 14%, при снижении общего количества сердечно-сосудистых событий на 9%. Статистически достоверной разницы смертности в группах не выявлено. В группе интенсивного контроля чаще регистрировали случаи тяжелой гипогликемии, что подтверждает необходимость индивидуального подхода к выбору целевого уровня HbA1с и интенсивности гипогликемизирующей терапии.

Алексей Зилов, кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии Московского медицинского института им. И.М. Сеченова, осветил ведущие мировые подходы к терапии СД и поделился результатами лечения СД 2-го типа в Российской Федерации.

Около 15 лет назад возникла проблема поздней диагностики СД 2-го типа и нередко неудовлетворительных результатов лечения пероральными гипогликемизирующими препаратами. Учитывая характерное для СД 2-го типа прогрессирование опасных осложнений и постепенное снижение функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, Российская диабетическая ассоциация поставила перед собой задачу разработки и внедрения в клиническую практику оптимизированных алгоритмов ведения больных СД. За основу был взят консенсус ADA и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (European Association for the Study of Diabetes — EASD), согласно которому для достижения целевого значения HbA1с (≤7%) начинать фармакотерапию следует с метформина. При необходимости интенсификации лечения рекомендуется комбинация метформин + инсулин или метформин + производное сульфонилмочевины (Nathan D.M. et al., 2008). Неэффективность комбинированного лечения требует перехода к интенсивной инсулинотерапии.

В Консенсусе AACE и Американского колледжа эндокринологии (American College of Endocrinology — ACE) предложен дифференцированный подход к лечению декомпенсированного СД в зависимости от исходного уровня HbA1с (Rodbard H.W. et al., 2009). Для достижения целевого значения HbA1c (<6,5%) при исходном уровне HbA1c 6,5–7,5% рекомендована монотерапия метформином или другим гипогликемизирующим препаратом, что минимизирует риск развития гипогликемии и увеличения массы тела. Во избежание неоправданной задержки интенсификации гипогликемизирующей терапии американские эндокринологи рекомендуют при HbA1c в пределах 7,6–9,0% применять комбинированную гипогликемизирующую терапию метформином и еще одним гипогликемизирующим препаратом (группы производ­ных сульфонилмочевины, глинидов и др.). Пациенты с HbA1c >9,0% нуждаются в проведении инсулинотерапии как минимум на первом этапе.

Клинические исследования VADT, ACCORD, ADVANCE, куда, в отличие от UKPDS, вошли пациенты с достаточно длительным периодом заболевания СД, выраженной декомпенсацией и большим количеством коморбидных заболеваний, показали, что агрессивная терапия при наличии доказанной тяжелой гипогликемии во многом сводит на нет бенефиты, получаемые от поддержания HbA1c ≤6,5–7,0% (Terry T. et al., 2012). Фактически при наличии высокого риска развития гипогликемии на фоне лечения у пациентов с относительно небольшой ожидаемой продолжительностью жизни не всегда есть смысл настойчиво добиваться целевых показателей HbA1с. В то же время у пациентов более молодого возраста с высокой ожидаемой продолжительностью жизни и небольшой длительностью СД достижение целевых показателей гликемии и HbA1с позволяет как минимум отсрочить развитие или уменьшить прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений, что имеет большую доказательную базу (ADVANCE Collaborative Group et al., 2008; Duckworth W. et al., 2009).

В 2010 г. группой американских эндокринологов предложена ABCD (Age, Body weight, Complications, Duration)-концепция выбора подходов к лечению больных СД 2-го типа, согласно которой у пациентов с небольшой длительностью заболевания, значительной ожидаемой продолжительностью жизни и отсутствием серьезных сердечно-сосудистых осложнений необходимо достигать уровня HbA1с 6,5–7,0%, что существенно улучшает прогноз развития как микро-, так и макрососудистых осложнений.

Используя эту концепцию, группа европейских и американских исследователей предложила четкую схему выбора целевых показателей HbA1c и интенсивности лечения для всех категорий больных (Pozzilli P. et al., 2010) (рисунок). Особого внимания заслуживает тот факт, что у пациентов молодого возраста с непродолжительным анамнезом и отсутствием осложнений заболевания необходимо добиваться снижения HbA1c <6,0–6,5%, не останавливаясь на уровне 7%. При наличии коморбидных состояний важно больше внимания уделять коррекции артериального давления, липидного спектра и других неблагоприятных факторов.

Рисунок

Персонализированный подход к управлению гликемией при СД 2-го типа в зависимости от уровня Hb1Ac и ABCD (Pozzilli P. et al., 2010)

Сегодня уже практически не обсуждается вопрос, с чего начинать лечение СД 2-го типа — метформин является лучшим выбором (при отсутствии непереносимости этого препарата). В случаях выраженной декомпенсации углеводного обмена можно сразу назначать инсулин.

Предположение о наличии у метформина, помимо классических эффектов, влияния на инкретиновый ответ нашло свое подтверждение в результатах работы Y.M. Cho, T.J. Kieffe (2011). Установлено, что метформин не только повышает экспрессию рецепторов β-клеток поджелудочной железы к глюкагоноподобному пептиду и гастроинтестинальному пептиду, но прямо и опосредовано через L-клетки способствует повышению уровня первого.

Часть пациентов плохо отвечают на терапию метформином. В работе J.B. Brown и соавторов (2010) установлено, что чем выше исходный уровень HbA1с, тем меньше пациентов достигают целевого показателя ≤7% при монотерапии метформином, и чем длительнее период заболевания СД, тем ниже эффективность препарата.

Приведенные факты, а также большое количество исследований, подтверждающих эффективность и безопасность метформина, позволяют рекомендовать его с момента установления диагноза СД.

Сегодня доказано, что по выраженности гипогликемизирующего действия метформин эффективнее, чем любой из ингибиторов дипептидилпептидазы-4, более того — в отличие от секретогенов и тиазолидиндионов, он способствует уменьшению массы тела и уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (Bennett W.L. et al., 2011).

В 2010 г. Российская диабетическая ассоциация начала работу над усовершенствованием имевшихся алгоритмов лечения СД 2-го типа. В январе 2011 г. в журнале «Сахарный диабет» опубликован проект Консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов, результатом доработки и обсуждения которого стали Клинические рекомендации, содержащие алгоритмы лечения СД 2-го типа, включая схему инициации и интенсификации фармакотерапии для достижения индивидуальных целевых параметров гликемии и HbA1с (Дедов И.И. и соавт., 2011; Дедов И.И., Шестакова М.В. (ред.), 2011). В основу персонификации терапии положены три ключевых критерия: наличие или отсутствие на фоне лечения подтвержденной тяжелой гипогликемии (когда пациент нуждается в посторонней помощи), коморбидной патологии или осложнений СД и возраст (таблица).

При исходном уровне HbA1с 6,5–7,5% на первом этапе показана монотерапия метформином (основной препарат) либо ингибиторами дипептидилпептидазы-4, аналогами глюкагоноподобного пептида-1. Другие гипогликемизирующие препараты можно применять в качестве альтернативной терапии или терапии резерва. Контроль уровня HbA1с проводят через 3–6 мес. Если уровень HbA1c снизился на ≥0,5% либо вошел в рамки целевых показателей, необходимо продолжать начатое лечение. В противном случае к монотерапии добавляют второй гипогликемизирующий препарат и осуществляют контроль HbA1с еще через 3–6 мес. При достижении целевых показателей HbA1c продолжают проводимое лечение, в противном случае добавляют третий гипогликемизирующий препарат или переходят на инсулинотерапию. Возможна комбинация инсулина с метформином или препаратом другой группы.

Для терапии пациентов с исходным уровнем HbA1с 7,6–9,0% на первом этапе рекомендована комбинация двух гипогликемизирующих препаратов. Доказательная база, подтверждающая преимущества изначального лечения комбинацией двух гипогликемизирующих препаратов перед монотерапией с последующей интенсификацией пока не очень обширна. Однако типичность неоправданно позднего перехода с одного препарата на комбинированную терапию склонила чашу весов в пользу первичной комбинированной терапии.

Инсулин в сочетании с гипогликемизирующим препаратом на первом этапе остается терапией резерва. Контроль HbA1с осуществляют через 6 мес. Если HbA1c снизился на ≥1% или вошел в рамки целевых показателей, показано продолжение проводимого лечения. В противном случае рекомендовано добавить третий гипогликемизирующий препарат и произвести контроль HbA1с через 6 мес. При достижении целевых показателей по результатам контроля продолжают проводимую терапию, в противном случае переходят к инсулинотерапии (возможна комбинация инсулина с пероральным гипогликемизирующим препаратом).

При уровне HbA1с ≥9% необходимо начинать с инсулинотерапии. Снижение HbA1c через 3–6 мес на ≥1,5% позволяет перейти с инсулина на комбинацию 2–3 пер­оральных гипогликемизирующих препаратов.

Почти одновременно с использованием алгоритмов ADA и EASD в Российской Федерации стартовало исследование «Диаконтроль», в котором приняли участие основные медицинские центры, занимающиеся лечением СД в крупных городах-миллионниках.

В 2006 г. подавляющее большинство пациентов с СД 2-го типа были далеки от физиологических значений гликемии, только 43% имели HbA1с на уровне 8%. В течение нескольких лет после начала активного внедрения в практику клинических рекомендаций появилась тенденция к уменьшению количества явно декомпенсированных больных.

В 2010 г., по данным медицинских центров, принимающих участие в исследовательской программе «Диаконтроль», количество пациентов с уровнем HbA1c <8% составило уже 61% (у 36% HbA1с был <7%, у 25% — в пределах 7–8%). Предварительные данные за 2011 г. свидетельствуют о сохранении положительных тенденций предыдущего года.

Использование клинических рекомендаций в сочетании с персонифицированным подходом к лечению СД позволит уменьшить количество декомпенсированных больных и максимально приблизить пациентов к целевым значениям HbA1с, а значит — значительно снизить риск развития осложнений.

Матиас Блюхер, профессор Лейпцигского университета, Германия, проанализировал эффек­тивность Про­граммы контроля заболевания (Disease Management Program — DMP), действующей в Германии с 2003 г.

Лечение пациентов с СД и его осложнений — непростая задача для системы здравоохранения, которая обходится Германии в 13 млрд евро в год. Терапия СД 2-го типа направлена на удержание целевых показателей HbA1с (≤6,5%), предотвращение гипо- и гипергликемии, профилактику и лечение осложнений и улучшение качества жизни пациентов. По данным эпидемиологического исследования, около 60% больных СД в Германии не достигают целевого уровня HbA1с, поскольку их лечение недостаточно эффективно.

Согласно действующим алгоритмам, сразу после диагностирования СД 2-го типа, наряду с рекомендациями по питанию, физическим нагрузкам и обучением, с целью скорейшего достижения целевого уровня HbA1с назначают метформин. Если на протяжении 3–6 мес не удается снизить HbA1c <6,5%, лечение дополняют вторым пероральным гипогликемизирующим препаратом. В случаях, когда на фоне лечения метформином HbA1c не опускается ниже 7,5%, применяют инсулин в сочетании с метформином.

В 2005 г. экспертная комиссия, созданная в рамках DMP, пришла к выводу, что схемы лечения без применения фармакотерапии не позволяют предупредить развитие осложнений заболевания.

В 2006 г. в данной программе уже принимали участие 75% врачей общей практики и около 65% пациентов с СД 2-го типа. В 2012 г. DMP стала одной из крупнейших в мире программ управления хроническим заболеванием.

Анализ результатов программы за период 2004–2007 гг. выявил несколько интересных тенденций:

1. Наибольшую пользу от участия в программе извлекли пациенты с высоким уровнем гликемии — им удавалось быстро достичь и удерживать уровень HbA1с в пределах целевого (≤6,5%). Больным, не участвующим в DMP, крайне сложно достичь надежного контроля СД. Целесообразно сосредоточить усилия на лечении пациентов с уровнем HbA1с в пределах 7–8%, которые могут получить максимальную пользу от участия в программе. Больные с HbA1c >9% при интенсивном лечении также достигают хороших результатов.

2. После включения в DMP у большинства пациентов уровень HbA1с резко снижался, что, безусловно, свидетельствует об эффективности программы.

3. Частота гипогликемии существенно не отличалась в группах, принимавших и не принимавших участие в программе. Однако, благодаря нацеленности на удержание целевого уровня HbA1c, а значит предотвращение хронических (поздних) осложнений СД, данная программа курации более эффективна, чем традиционное ведение больного.

4. Протоколы DMP помогли убедить врачей своевременно переходить к комбинированной терапии с применением инсулина.

5. Программа помогла закрепить многофакторный подход к лечению СД — врачи постоянно проводили контроль мероприятий, направленных на минимизацию различных факторов риска развития осложнений (регулярный осмотр и уход за нижними конечностями, применение блокаторов ангиотензинпревращающего фермента, статинов и т.д.). Это обеспечило значительное снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и ИМ. Благодаря плановым осмотрам нижних конечностей, закрепленным в протоколах, через 2,5 года наблюдения отмечено значительное снижение развития у пациентов синдрома диабетической стопы.

6. Благодаря DMP можно увеличить количество пациентов, обучающихся управлению СД до 70%, что является хорошим показателем.

Таким образом, благодаря программе контроля СД 2-го типа удалось существенно продлить жизнь пациентов и улучшить ее качество.

Список использованной литературы

• Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С. и др. (2011) Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа», Сахарный диабет, 1: 95–105.
• Дедов И.И., Шестакова М.В. (ред.) (2011) Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5-й выпуск. Сахарный диабет, 3: 72 с.
• ADVANCE Collaborative Group, Patel A., MacMahon S. et al. (2008) Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 358(24): 2560–2572.
• Bennett W.L., Maruthur N.M., Singh S. et al. (2011) Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann. Intern. Med., 154(9): 602–613.
• Brown J.B., Conner C., Nichols G.A. (2010) Secondary failure of metformin monotherapy in clinical practice. Diabetes Care, 33(3): 501–506.
• Cho Y.M., Kieffer T.J. (2011) New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitiser. Diabetologia, 54(2): 219–222.
• Control Group, Turnbull F.M., Abraira C. et al. (2009) Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia, 52(11): 2288–2298.
• Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al.; VADT Investigators (2009) Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 360(2): 129–139.
• Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H.H., Pedersen O. (2008) Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 358(6): 580–591.
• Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. (2008) Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 31(1): 173–175.
• Pozzilli P., Leslie R.D., Chan J. et al. (2010) The A1C and ABCD of glycaemia management in type 2 diabetes: a physician’s personalized approach. Diabetes Metab. Res. Rev., 26(4): 239–244.
• Rodbard H.W., Jellinger P.S., Davidson J.A. et al. (2009) Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. Endocr. Pract., 15(6): 540–559.
• Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. (2000) Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ, 321(7258): 405–412.
• Terry T., Raravikar K., Chokrungvaranon N., Reaven P.D. (2012) Does aggressive glycemic control benefit macrovascular and microvascular disease in type 2 diabetes? Insights from ACCORD, ADVANCE, and VADT. Curr. Cardiol. Rep., 14(1): 79–88.

Дмитрий Поспелов,

фото организаторов мероприятия