Альфа-ліпоєва кислота в лікуванні діабетичної нейропатії: від РКД до метааналізів та даних реальної клінічної практики

Діабетична нейропатія (ДН) є найпоширенішим ускладненням цукрового діабету (ЦД), найбільш розповсюдженим різновидом усіх видів нейропатії, а також основною причиною ампутацій нижніх кінцівок у невоєнний час [1]. Близько 20–30% пацієнтів з ДН страждають від нейропатичного болю (НБ), який часто є сильним, тривалим, і його важко лікувати та контролювати [2]. До того ж недавній метааналіз за участю 31 когорти показав, що у пацієнтів з діабетичною сенсомоторною полінейропатією (ДСМП) смертність майже вдвічі вища, ніж у пацієнтів без неї [3].

Недостатнє охоплення медичною допомогою

«На жаль, ДСМП, як і раніше, залишається неадекватно діагностованою і нелікованою», — зазначено в консенсусних рекомендаціях міжнародних експертів із алгоритмами для скринінгу, діагностики та лікування ДН, що ґрунтуються на процесі Delphi [4]. Незважаючи на значний вплив на захворюваність і смертність, ДСМП залишається станом, недооціненим як лікарями, так і пацієнтами. У німецькому опитуванні 77% хворих з ДСМП відповіли «ні» на запитання «Чи лікар коли-небудь казав вам, що ви страждаєте від пошкодження нервів, нейропатії, полінейропатії чи діабетичної стопи?». Близько ¹/₄ опитаних із встановленим діагнозом «цукровий діабет» ніколи не проходили обстеження стоп [5]. За результатами дослідження PROTECT у рамках німецької загальнонаціональної освітньої ініціативи для визначення поширеності та факторів ризику ДСМП це ускладнення раніше не діагностували у 62 і 81% учасників з ЦД 1-го та 2-го типу відповідно [6].

Бентежними є результати дослідження у США. Серед іншого, оцінювали ставлення лікарів до ДСМП у пацієнтів [7]. Участь взяли 2555 лікарів, 10% з яких — ендокринологи. На початку дослідження отримано відповіді «так» чи «ні» на запитання: «Чи має (мав у анамнезі) цей пацієнт клінічно значущу нейропатію?». Після цього лікарі мали скористатися двома монофіламентами (калібру 3,61 та 5,07) та зробити свій висновок. На жаль, лише 31 і 66% із них змогли правильно визначити легку/помірну та тяжку ДСМП відповідно.

Популяційне опитування в Німеччині показало, що лише 38% пацієнтів із болісною ДСМП (із середнім рівнем болю протягом останніх 4 тиж ≥4 за числовою шкалою оцінки болю, де 0 вказує на відсутність болю, а 10 — на найсильніший біль, який тільки можна собі уявити) отримали медичну допомогу [8]. Їм призначено переважно нестероїдні протизапальні препарати, ефективність яких не продемонстрована при нейропатичних больових станах [9].

Швидше раннє, ніж пізнє ускладнення

Зручним для клінічної практики є просте визначення ДСМП як наявність симптомів та/або ознак дисфункції периферичних нервів у хворих на ЦД після виключення інших причин [10]. Топологію ДН позначають залежно від неврологічного характеру уражень, причому найбільш розповсюдженою є дистальна симетрична ДСМП (рис. 1).

Рисунок 1. Приклади топології уражень при ДН: А) дистальна симетрична ДСМП; Б) плексо- та радикулопатія; В) мононейропатія; Г) вегетативна нейропатія [11]

Поширеність ДН у пацієнтів із ЦД 1-го типу (11–50%) подібна до такої у пацієнтів із ЦД 2-го типу (8–51%). Із включенням безсимптомної нейропатії цей показник сягає 45% пацієнтів із ЦД 2-го та 54% — із ЦД 1-го типу [11].

Накопичення даних вказує на те, що ризик ДН підвищується у переддіабетичну фазу [4]. У загальній популяції Аугсбурга, Південна Німеччина, поширеність полінейропатії становила 28% серед осіб з відомим ЦД, 13% — з порушенням толерантності до глюкози, 11% — з порушенням рівня глюкози натще та 7% — з нормальною толерантністю до глюкози [12].

Поширеність ДН також змінюється залежно від тривалості захворювання. Дійсно, вона зросла з 8 до 42% у пацієнтів із ЦД 2-го типу протягом 10-річного спостереження [13]. Навіть контроль глікемії в умовах клінічного дослідження з цільовим показником глікозильованого гемоглобіну (HbA 1c) <7,0% не завадив розвит­ку ДН [14]. Так, у когорті учасників дослідження BARI 2D (середній вік 62±9 року, середній рівень HbA 1c 7,7±1,6%, тривалість ЦД 10±9 років), які готувалися до ангіопластики, поширеність діабетичної периферичної нейропатії (ДПН) при включенні становила 50%. Після 4 років спостереження та контролю серед 1075 учасників, які не мали ДПН на початковому етапі, вона розвинулася у 66–72%.

Між тим у дослідженні ACCORD анамнез ДСМП був найважливішим предиктором підвищення смертності в осіб з ЦД 2-го типу, які отримували високоінтенсивну терапію з приводу цієї хвороби, спрямовану на HbA 1c <6,0% [15]. Показники ДСМП визначені як предиктори смертності від усіх причин і майбутніх нейро­патичних виразок стопи, а також серцево-судинної захворюваності та смертності ще у ряді досліджень [16, 17]. У дослідженні DIAD і сенсорний дефіцит, і НБ були незалежними предикторами серцевої смерті або нефатального інфаркту міокарда [18].

Прояви та принципи лікування ДН

Нейропатичні симптоми включають біль, який описується як пекучий, ріжучий, колючий або стріляючий (подібний до ураження електричним струмом). Неболісні нейропатичні симптоми включають парестезії (відчуття поколювання або мурашки), дизестезії (неприємне порушення відчуття, спонтанне чи викликане), сенсорну атаксію (атаксичну ходу), оніміння (часто описується як «ходьба у товстих шкарпетках»). НБ може супроводжуватися гіперальгезією (перебільшеною реакцією на больові подразники) та алодинією (біль, викликаний зазвичай неболючими подразниками, такими як дотик шкарпеток, взуття або постільної білизни). НБ зазвичай посилюється вночі та може заважати повсякденній діяльності, погіршувати якість життя та сон [4].

Усі симптоми можуть мати неоднорідний довгостроковий перебіг із чергуванням прогресування і регресу. Біль або парестезії при цьому можуть бути пов’язані із компенсаторною регенерацією, а не пошкодженням нер­вових волокон [19].

Існує три основні принципи лікування ДСМП: (1) оптимальне лікування ЦД, включаючи зміну способу життя, інтенсивний контроль рівня глюкози та багатофакторне зниження серцево-судинного ризику, (2) патогенетично орієнтована фармакотерапія та (3) симптоматичне полегшення болю.

Так, хоча немає переконливих доказів у пацієнтів з ЦД 2-го типу, які б свідчили про те, що інтенсивна терапія цієї патології чинить сприятливий вплив на розвиток або прогресування ДСМП, існує загальна згода, що контроль рівня глюкози повинен бути оптимізований, щоб запобігти або уповільнити прогресування ДСМП у пацієнтів з ЦД як 1-го, так і 2-го типу [10]. Більше того, лікування та профілактику ускладнень слід починати ще на етапі переддіабету, про що йдеться у спеціальній настанові Американської діабетичної асоціації [20].

Патогенетично орієнтована фармакотерапія

Патогенез ДН багатофакторний та складний [21]. Гіперглікемія та дисліпідемія призводять до надлишку субстрату в мітохондріях, що спричиняє мітохондріальну дисфункцію і надмірне утворення активних форм кисню (АФК), реактивних карбонілів. АФК і опосередковане карбонільним стресом пошкодження ядерної ДНК активує полі(АДФ-рибозу)-полімеразу-1 (PARP1). Попереднє інгібування ключових гліколітичних ферментів оксидативним стресом активує протеїнкіназу С та основ­ні метаболічні шляхи, залучені в розвиток ДН: поліоловий, гексозамінний, утворення кінцевих продуктів глікозилювання [22]. Зрештою активуються шляхи стресу та запалення, аномально експресуються численні розчинні молекули та гени адгезії, підвищується рівень цитокінів/хемокінів та посилюється апоптоз.

При цьому ранні морфологічні зміни периферичних нервів при ЦД включають ознаки як дегенерації, так і компенсаторної регенерації немієлінізованих нервових волокон зі зменшенням діаметра аксонів. У мієлінізованих нервових волокнах сегментарна демієлінізація та ремієлінізація, а також аномалії навколо перехоп­лень Ранв’є можуть передувати аксональним або електрофізіологічним аномаліям [23] (рис. 2).

Рисунок 2. Ураження нервових волокон при ДН [11]

GAP43 — рістасоційований протеїн 43; БТШ — білки теплового шоку; PARP — полі(ADP-рибозо)-полімераза; ганглій — ганглій спинномозкового корінця.

На основі цих патогенетичних механізмів розроблено та запроваджено у клінічну практику фармакотерапевтичні засоби для сприятливого впливу на нейропатичний процес, що лежить в основі прогресування ДН. При цьому серед патогенетичних засобів тільки тіоктова (альфа-ліпоєва) кислота (АЛК) та похідне тіаміну — бенфотіамін схвалені для лікування ДСМП у багатьох, а не окремих країнах [24–26]. Ці засоби мають широку доказову базу. Зокрема, в Україні препарати АЛК ТІОГАМА^® у формі таб­леток (600 мг) і ТІОГАМА^® ТУРБО (розчин для інфузій 1,2%) представляє німецька компанія «Вьорваг Фарма ГмбХ і Ко. КГ».

У той самий час інші антиоксиданти, що не містять АЛК, такі як вітамін Е, не показали сприятливого впливу на показники ДСМП [27].

Консенсусні рекомендації щодо патогенетично орієнтованої фармакотерапії ДСМП узагальнено в рис. 3. У документі також йдеться про те, що пацієнти з ЦД мають ризик розвитку дефіциту вітамінів D, B₁₂ та/або інших вітамінів групи B. З огляду на це, а також результати клінічних досліджень застосування відповідних засобів у комплексному лікуванні може бути актуальним.

Рисунок 3. Консенсусна рекомендація алгоритму вибору варіантів лікування ДСМП у клінічній практиці [4]

ССЗ — серцево-судинні захворювання; рШКФ — розрахункова швидкість клубочкової фільтрації; ТТГ — тиреотропний гормон.

Основні дослідження

Серед антиоксидантів, ефективність яких оцінювалася у хворих на ЦД із ДН, АЛК досягла найкращого рівня доказів у рандомізованих контрольованих дослідженнях та метааналізах [4]. Так, багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження АЛК DIN III продемонструвало значне покращення показника шкали нейропатичних порушень (neuropathy impaired score — NIS) у пацієнтів, які отримували АЛК внутрішньовенно протягом 3 тиж по 600 мг, а у подальші 6 міс — перорально [28].

У подвійному сліпому дослідженні SYDNEY2 пацієнти з ДН отримували препарат лише у формі для перорального прийому протягом 5 тиж [29]. Основним показником результату була зміна кількості балів за загальною шкалою симптомів (Тotal symptom score — TSS) порівняно з початковим рівнем. Вона зменшилася на 51% у групі 600 мг, на 48% — у групі 1200 мг і на 52% — у групі 1800 мг порівняно з 32% у групі плацебо (р<0,05 проти плацебо). На основі цих результатів дійшли висновку, що доза 600 мг один раз на добу забезпечує оптимальне співвідношення ризику та користі.

Зокрема, у 2022 р. опубліковано дослідження, яке мало на меті дослідити ефективність АЛК у лікуванні різних типів болю шляхом систематичного огляду та метааналізу рандомізованих клінічних досліджень [30]. За результатами метааналізу лікування АЛК тривалістю від 3 до >100 тиж зменшувало кількість балів за TSS у статистично значущому ступені. При цьому розмір ефекту становив –1,88 (ДІ –2,11…–1,5) (рис. 4). До того ж ефективність щодо зменшення балів за TSS мали обидва шляхи введення, внутрішньовенний і пероральний. Метааналіз результатів за окремими параметрами шкали вказав на зменшення вираженості колючого болю, печіння, парестезії та оніміння у пацієнтів, які отримували АЛК, порівняно з плацебо. За висновками авторів, АЛК слід застосовувати для усунення симптомів ДП.

Рисунок 4. Зміна кількості балів за шкалою TSS, визначена у 10 рандомізованих клінічних дослідженнях (РКД), зумовлена АЛК, порівняно з плацебо [30]

Аналогічні результати отримано ще в одному нещодавно виконаному метааналізі [31]. Автори оцінили також досягнення вторинних результатів — за шкалами оцінки неврологічної інвалідності (neurological disability score — NDS) та NIS. За обома шкалами виявлено більш сприятливі результати АЛК порівняно з плацебо.

У 4 з включених РКД повідомили про вплив застосування АЛК на загальну задоволеність пацієнтів лікуванням. Відношення шансів щодо загальної позитивної оцінки становило 2,48 (95% ДІ 1,88–3,27) порівняно з плацебо. Автори пояснюють ставлення пацієнтів до результатів лікування завдяки зменшенню вираженості симптомів, пов’язаних з нейропатією дрібних волокон. Ці неприємні симптоми є джерелом роздратування для більшості пацієнтів.

Реальні дані 80 тис. пацієнтів за 10 років

Ретроспективний (2009–2019 рр.) аналіз бази даних пацієнтів, які отримували патогенетично спрямовану АЛК або симптоматичну фармакотерапію ДН, нещодавно представили угорські дослідники [32].

Інформацію про пацієнтів отримано із бази даних Національного фонду охорони здоров’я Угорщини, що охоп­лює майже 100% населення. А оскільки в досліджений період послуги приватної медицини були дуже мало поширені, то дослідження, як зазначили автори, є загальнонаціональним.

У когорту, що досліджували, включено пацієнтів віком >18 років з ЦД 1-го та 2-го типу, яким встановлено діагноз ДН у визначений період та які вперше отримали призначення одного з досліджуваних препаратів, за винятком комбінації патогенетичного та симптоматичних засобів, при цьому призначення принайм­ні одного разу повторювалося. Учасників розділили на 2 групи:

1) патогенетичне лікування (АЛК);

2) симптоматична терапія (дулоксетин, габапентин, прегабалін).

Бенфотіамін не включений у дослідження, бо його відпускають без рецепта в Угорщині. Трициклічні антидепресанти, наркотичні анальгетики та пластирі з капсацином майже не застосовували за відповідним показанням у досліджуваний період.

Щоб мінімізувати основні клінічні та терапевтичні відмінності між двома групами, було відкориговано вихідні дані. Після корекції невідповідностей групи стали майже рівними за чисельністю (таблиця), тоді як спочатку число пацієнтів із патогенетичною терапією більше ніж у 2 рази перевищувало.

Таблиця. Основні характеристики пацієнтів після коректировки вихідних даних (propensity score matching) [32]

Серед пацієнтів, які отримували симптоматичну анальгезивну фармакотерапію (n=23 843), прегабалін застосовували у 12 741, габапентин — у 8787, дулоксетин — у 2216 пацієнтів, а комбінацію двох симптоматичних препаратів — у 99 пацієнтів.

При порівнянні хворих, які отримували АЛК, із симптоматичною фармакотерапією, співвідношення ризиків було на користь лікування АЛК щодо всіх досліджуваних результатів, окрім ампутації нижніх кінцівок (але він був єдиним без статистичної різниці між групами) (рис. 5).

Рисунок 5. Кількість випадків та відношення ризиків між групами [32]

ІМ — інфаркт міокарда; ЧКВ — черезшкірне коронарне втручання; СН — серцева недостатність.

Варто зазначити, що раніше в ретроспективному когортному дослідженні тривале застосування габапентину та прегабаліну було пов’язане з підвищеним ризиком серцевої недостатності, інфаркту міокарда, захворювань периферичних судин, інсульту, тромбозу глибоких вен і емболії легеневої артерії [33].

Дуже показовим є дослідження переходу від тривалого лікування АЛК (в середньому 5 років; 443 пацієнти з болісною ДН) до прийому габапентину (600–2400 мг/добу). Він був пов’язаний зі значно вищими показниками побічних ефектів, частотою амбулаторних візитів і щоденними витратами на лікування [34].

Порівняно із габапентином, прегабаліном та дулоксетином у зазначеному вище дослідженні прийом АЛК був пов’язаний із нижчою частотою серцево- та цереброваскулярної захворюваності, онкологічних подій і смертності від усіх причин у пацієнтів з ДН. Це є дуже важливим спостереженням. Однак причинно-наслідковий характер цього зв’язку має бути встановлений за допомогою подальших досліджень.

Таким чином, ДПН є поширеним серед пацієнтів з ЦД гетерогенним розладом, патогенез якого тісно пов’язаний з гіперглікемією, запаленням, метаболічними та мікросудинними порушеннями. Симптоматична анальгезивна монофармакотерапія призводить до зменшення вираженості болю лише на 50% у близько 50% пацієнтів [35]. Потужні антиоксидантні, антигіперглікемічні та протизапальні властивості АЛК у зв’язку з її роллю в регуляції кількох механізмів транскрипції генів, покращенні мікроциркуляції та нормалізації рівня тригліцеридів у сироватці крові роблять її перспективним засобом у складі ефективного терапевтичного підходу, що забезпечує сприятливі віддалені результати та відмінний профіль безпеки при довгостроковій терапії. Згідно з висновком міждисциплінарної групи експертів, поточні доказові дані свідчать, що для успішного лікування нейропатії потрібен комплексний погляд на захворювання та індивідуальний профіль ризику пацієнта. Рання мультимодальна терапія ДН відкриває можливості для підвищення якості життя пацієнта. Для практикуючого діабетолога вона є ефективним, безпечним і економічно вигідним варіантом лікування більшості пацієнтів з ДН.



Список використаної літератури

• 1. Khdour M.R. (2020) Treatment of diabetic peripheral neuropathy: a review. J. Pharm. Pharmacol., 72(7): 863–872.
• 2. Albers J.W., Pop-Busui R. (2014) Diabetic neuropathy: mechanisms, emerging treatments, and subtypes. Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 14: 473.
• 3. Vági O.E., Svébis M.M., Domján B.A. et al. (2023) The association between distal symmetric polyneuropathy in diabetes with all-cause mortality — a meta-analysis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 16; 14: 1079009.
• 4. Ziegler D., Tesfaye S., Spallone V. et al. (2022) Screening, diagnosis and management of diabetic sensorimotor polyneuropathy in clinical practice: International expert consensus recommendations. Diabetes Res. Clin. Pract., 186: 109063.
• 5. Bongaerts B.W., Rathmann W., Heier M. et al. (2013) Older subjects with diabetes and prediabetes are frequently unaware of having distal sensorimotor polyneuropathy: the KORA F4 study. Diabetes Care, 36(5): 1141–1146.
• 6. Ziegler D., Landgraf R., Lobmann R. et al. (2018) Painful and painless neuropathies are distinct and largely undiagnosed entities in subjects participating in an educational initiative (PROTECT study). Diabetes Res. Clin. Pract., 139: 147–154.
• 7. Herman W.H., Kennedy L. (2005) Underdiagnosis of peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care, 28(6): 1480–1481.
• 8. Meisinger C., Bongaerts B.W.C., Heier M. et al. (2018) Neuropathic pain is not adequately treated in the older general population: Results from the KORA F4 survey. Pharmacoepidemiol. Drug Saf., 27(7): 806–814.
• 9. Wangler J., Jansky M. (2020) Guideline orientation of family physicians: an exploratory survey of acceptance, attitudes and experiences related to family medicine-based guidelines. Zeitschrift für Allgemeinmedizin., 96: 311–316.
• 10. Pop-Busui R., Boulton A.J., Feldman E.L. et al. (2017) Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 40(1): 136–154.
• 11. Feldman E.L., Callaghan B.C., Pop-Busui R. et al. (2019) Diabetic neuropathy. Nat. Rev. Dis. Primers, 5: 41.
• 12. Ziegler D., Rathmann W., Dickhaus T. et al.; KORA Study Group (2008) Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care, 31(3): 464–469.
• 13. Partanen J., Niskanen L., Lehtinen J. et al. (1995) Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 333(2): 89–94.
• 14. Pop-Busui R., Lu J., Brooks M.M. et al.; BARI 2D Study Group (2013) Impact of glycemic control strategies on the progression of diabetic peripheral neuropathy in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) Cohort. Diabetes Care, 36(10): 3208–3215.
• 15. Calles-Escandón J., Lovato L.C., Simons-Morton D.G. et al. (2010) Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care, 33(4): 721–727.
• 16. Forsblom C.M., Sane T., Groop P.H. et al. (1998) Risk factors for mortality in Type II (non-insulin-dependent) diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4. Diabetologia, 41(11): 1253–1262.
• 17. Coppini D.V., Bowtell P.A., Weng C. et al. (2000) Showing neuropathy is related to increased mortality in diabetic patients — a survival analysis using an accelerated failure time model. J. Clin. Epidemiol., 53(5): 519–523.
• 18. Young L.H., Wackers F.J., Chyun D.A. et al.; DIAD Investigators (2009) Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD study: a randomized controlled trial. JAMA, 301(15): 1547–1555.
• 19. Määttä L.L., Charles M., Witte D.R. et al. (2019) Prospective Study of Neuropathic Symptoms Preceding Clinically Diagnosed Diabetic Polyneuropathy: ADDITION-Denmark. Diabetes Care, 42(12): 2282–2289.
• 20. ElSayed N.A., Aleppo G., Aroda V.R. et al. on behalf of the American Diabetes Association (2023) Prevention or Delay of Type 2 Diabetes and Associated Comorbidities: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care, 46(Suppl. 1): S41–S48.
• 21. Biessels G.J., Bril V., Calcutt N.A. et al. (2014) Phenotyping animal models of diabetic neuropathy: a consensus statement of the diabetic neuropathy study group of the EASD (Neurodiab). J. Peripher. Nerv. Syst., 19(2): 77–87.
• 22. Bönhof G.J., Herder C., Strom A. et al. (2019) Emerging Biomarkers, Tools, and Treatments for Diabetic Polyneuropathy. Endocr. Rev., 40(1): 153–192.
• 23. Bönhof G.J., Herder C., Strom A. et al. (2019) Emerging Biomarkers, Tools, and Treatments for Diabetic Polyneuropathy, Endocrine Reviews, Volume 40, Issue 1: 153–119.
• 24. Papanas N., Ziegler D. (2014) Efficacy of α-lipoic acid in diabetic neuropathy. Expert Opin. Pharmacother., 15(18): 2721–2731.
• 25. Ibrahim A. (2017) IDF Clinical Practice Recommendation on the Diabetic Foot: A guide for healthcare professionals. Diabetes Res. Clin. Pract., 127: 285–287.
• 26. Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Borys S. et al. (2022) Guidelines on the management of patients with diabetes. A position of Diabetes Poland. Current Topics in Diabetes, 2(1): 1–130. doi: 10.5114/ctd/146259
• 27. Vitamin E in Neuroprotection Study (VENUS) Investigators; Hor C.P., Fung W.Y., Ang H.A. et al. (2018) Efficacy of Oral Mixed Tocotrienols in Diabetic Peripheral Neuropathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol., 75(4): 444–452.
• 28. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. (1999) Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (АLADIN III Study). АLADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care, 22(8): 1296–1301.
• 29. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. (2006) Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care, 29(11): 2365–2370.
• 30. Cassanego G., Rodrigues P., De Freitas Bauermann L. et al. (2022) Evaluation of the analgesic effect of α-lipoic acid in treating pain disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol. Res., 177: 106075.
• 31. Hsieh R.-Y., Huang I.-C., Chen C. et al. (2023) Effects of Oral Alpha-Lipoic Acid Treatment on Diabetic Polyneuropathy: A Meta-Analysis and Systematic Review. Nutrients, 15(16): 3634.
• 32. Jermendy G., Rokszin G., Fábián I. et al. (2023) Morbidity and mortality of patients with diabetic neuropathy treated with pathogenetically oriented alpha-lipoic acid versus symptomatic pharmacotherapies — A nationwide database analysis from Hungary. Diabetes Res. Clin. Pract., 201: 110734.
• 33. Pan Y., Davis P.B., Kaebler D.C. et al. (2022) Cardiovascular risk of gabapentin and pregabalin in patients with diabetic neuropathy. Cardiovasc. Diabetol., 21(1): 170.
• 34. Ruessmann H.J.; German Society of out patient diabetes centres AND (Arbeitsgemeinschaft niedergelassener diabetologisch tätiger Arzte e.V. (2009) Switching from pathogenetic treatment with alpha-lipoic acid to gabapentin and other analgesics in painful diabetic neuropathy: a real-world study in outpatients. J. Diabetes Complications, 23(3): 174–177.
• 35. Ziegler D., Papanas N., Schnell O. et al. (2021) Current concepts in the management of diabetic polyneuropathy. J. Diabetes Investig., 12(4): 464–475.