БЕРЛИТИОН В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ

Диабетическая нейропатия — одно из наиболее частых осложнений сахарного диабета (СД). Распространенность ее, по данным разных авторов составляет 15,5–47,6% (Boulton A.J.M., 1997), однако в зависимости от методик обследования больных частота выявления диабетической нейропатии варьирует от 10 до 100%. Среди всех поражений периферической нервной системы, встречающихся в клинической практике, диабетическая нейропатия занимает ведущее место. Частота развития этого осложнения повышается с возрастом больных, а также по мере увеличения длительности существования СД. Клинически значимые проявления диабетической нейропатии выявляют более чем у 50% пациентов при длительности заболевания 10–15 лет, у 7% больных с инсулиннезависимым СД — при установлении диагноза.

На конференции по проблемам диабетической нейропатии (Сан-Антонио, 1988) дано такое определение этого заболевания: диабетическая нейропатия — это описательный термин, обозначающий какое-либо нарушение со стороны нервной системы, проявляющееся клинически или субклинически, вызванное СД при отсутствии других причин развития периферической нейропатии. Нейропатическое нарушение включает симптомы со стороны соматических и/или вегетативных отделов периферической нервной системы.

Нейропатия редко возникает изолированно, наиболее часто — в сочетании с различными заболеваниями. Известно около 400 патологических состояний, при которых отличают различные проявления нейропатии, из них СД — наиболее частое. Около 1/3 всех случаев периферической нейропатии, выявляемых в клинике, — диабетического генеза. Диагноз диабетической нейропатии можно установить при исключении всех других причин и заболеваний, которые могут привести к нарушению функции нервной системы. К таковым относятся:

• хроническая алкогольная интоксикация;

• уремия;

• беременность;

• состояния, сопровождающиеся различными трофическими расстройствами (недостаточность витаминов группы В, диспротеинемия, паранеопластические синдромы);

• промышленные и бытовые интоксикации (острые и хронические);

• лекарственные препараты: сульфаниламиды, нитрофураны, антибиотики (канамицин, полимиксин-В, гентамицин, амфотерицин), туберкулостатические и противоопухолевые средства (винкристин, цисплатина);

• инфекционные заболевания (дифтерия, ботулизм, паратиф, корь, инфекционный мононуклеоз, грипп) как осложнения основного заболевания;

• инфекции, непосредственно поражающие нервную систему: лепра, сифилис, туберкулез;

• системные заболевания: саркоидоз, ревматоидный артрит, амилоидоз;

• гипоксические состояния вследствие различных причин (острых отравлений барием, окисью углерода, геморрагического шока);

• аллергические реакции (сывороточная болезнь, пищевая аллергия, аллергия к лекарственным препаратам).

Существует много классификаций диабетической нейропатии, разработанных с учетом клинических, топографических, патофизиологических или этиологических особенностей, однако наиболее используемые те из них, которые созданы по топографическому принципу.

Согласно этому принципу все поражения нервной системы у больных СД подразделяют на:

• центральную нейропатию — острые нервно-психические нарушения, проявляющиеся на фоне острых состояний, связанных с декомпенсацией СД, острые нарушения мозгового кровообращения, неврозоподобные и психопатоподобные состояния, энцефалопатия, миелопатия;

• периферическую нейропатию — основная группа поражений.

Периферическая нейропатия, или более точно полинейропатия, подразделяется на соматическую с преимущественным поражением сенсорных или двигательных нервных волокон и автономную (в отечественной литературе чаще используют термин «вегетативная нейропатия»). То есть данное разделение учитывает топографию поражений и функциональные особенности различных отделов нервной системы. Приводим классификацию поражений периферической нервной системы у больных СД.

 

• Диффузная нейропатия

 

1. Дистальная симметричная сенсо-моторная нейропатия с поражением преимущественно:

– мелких нервных волокон;

– крупных волокон;

– крупных и мелких волокон.

 

2. Автономная нейропатия с нарушением:

– регуляции тонуса сосудов;

– функции зрачка;

– со стороны органов мочеполовой системы;

– функции органов пищеварительного тракта;

– сердечной деятельности;

– нераспознанная гипогликемия;

– функции потовых желез;

– иннервации эндокринных желез;

– внезапная смерть.

3. Фокальная нейропатия:

– мононейропатия;

– множественная мононейропатия;

– плекситы (плексопатия);

– радикулопатия;

– нейропатия черепно-мозговых нервов.

Клиническими проявлениями периферической соматической нейропатии могут быть острая сенсорная нейропатия или хроническая сенсо-моторная нейропатия, имеющая некоторые отличия.

• Острая сенсорная нейропатия

– возникает часто в начале заболевания или при небольшой его длительности;

– чаще развивается у мужчин;

– характеризуется острым началом с выраженной клинической симптоматикой (острый болевой синдром, снижение массы тела);

– характеризуется незначительным снижением чувствительности; двигательные расстройства, как правило, редки;

– другие осложнения СД возникают редко;

– исход при этой форме диабетической нейропатии, как правило, благоприятный; функция нервной системы при своевременном и адекватном лечении основного заболевания восстанавливается.

 

• Хроническая сенсо-моторная нейропатия

– возникает одинаково часто у мужчин и женщин;

– возникает у больных с длительно текущим СД;

– клиническая симптоматика развивается постепенно, преобладают боль, парестезии, снижение чувствительности различной степени выраженности по типу «перчаток», «чулок», снижение и отсутствие рефлексов, слабость мышц разных групп;

– наличие других хронических осложнений СД: нефропатии, ретинопатии, поражений сердечно-сосудистой системы;

– при отсутствии адекватного лечения и жесткой компенсации метаболических нарушений, имеет тенденцию к постоянному прогрессированию.

Клиническими проявлениями соматической периферической нейропатии являются боль, возникающая чаще ночью, в покое; судороги в мышцах; различного характера парестезии, нарушения чувствительности (тактильной, болевой, проприоцептивной, температурной, дискриминационной).

Диагностируют соматическую периферическую нейропатию на основании данных анамнеза, особенностей клинического течения, а также результатов неврологического исследования, при котором определяют тактильную, болевую, температурную, проприоцептивную, дискриминационную чувствительность. Методы неврологического исследования достаточно информативны и, в большинстве случаев, способствуют выявлению патологических изменений на ранней стадии. Электронейрография с определением скорости проведения импульса по нервным волокнам существенно расширяет диагностические возможности, однако ее проведение ограничивается чаще рамками специальных исследований. В связи с достаточной трудоемкостью и высокой стоимостью этот метод в настоящее время в клинической практике широко не применяется.

Диагностика автономной нейропатии более сложна, требует дополнительного инструментального обеспечения. Функциональное состояние автономной нервной системы оценивают с учетом данных кардиальных тестов, ультразвукового и сцинтиграфического исследований моторной функции желудка и кишечника, урографии и урофлуометрии. В настоящее время разработаны 5 наиболее информативных неинвазивных тестов, с помощью которых оценивают функциональное состояние вегетативной нервной системы. Эти тесты преимущественно учитывают характер реакции сердечно-сосудистой системы в ответ на различные стимуляционные пробы.

Важность диагностики автономной нейропатии обусловлена тем, что при ее развитии повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний. На фоне автономной нейропатии извращается реакция со стороны симпатоадреналовой системы и глюкагона в ответ на гипогликемию, возникает денервационная гиперчувствительность к адреналину и норадреналину, что резко изменяет характер ответа на стимуляцию адреналином. Нарушение иннервации миокарда снижает его сократимость, способствует нарушению сердечного ритма, повышает частоту развития латентной ишемии и инфаркта миокарда, а также смертность больных СД.

Патогенез диабетической нейропатии многофакторный. Попытки выявить генетическую основу этого осложнения успехом не увенчались. При исследовании антигенов главного комплекса гистосовместимости не выявлено различий между здоровыми и больными с диабетической нейропатией. Вместе с тем, выявлено снижение активности Na+/K+-АТФазы эритроцитов у здоровых лиц — представителей некоторых этнических групп, сопоставимое с таковым у больных с диабетической нейропатией. Эти данные косвенно могут свидетельствовать о возможной генетической обусловленности отдельных ферментных дефектов у больных с диабетической нейропатией, хотя прямых доказательств этого нет. Заболевание проявляется мультифокальной дегенерацией периферических нервов. Структурные повреждения происходят в аксоне, миелиновой оболочке, окружающей соединительной ткани и эндоневральных капиллярах. Вследствие этих повреждений нарушаются аксоплазматический транспорт, процессы деполяризации мембран и функции нервных волокон. Восстановление структуры и функции нервных волокон зависит от многих факторов, в частности от уровня фактора роста нервов, выраженное снижение которого выявляют у животных с экспериментальным СД и нейропатией.

Среди наиболее распространенных и подтвержденных современных теорий патогенеза диабетической нейропатии выделяют две — метаболическую и сосудистую. Метаболическая теория в существующей трактовке основана на гипотезе глюкозотоксичности, объясняющей развитие поражений нервной системы вследствие токсического влияния высоких концентраций глюкозы на нервную ткань, что наблюдается при недостаточном метаболическом контроле. Подтверждением этой гипотезы является то, что клинические и морфологические проявления диабетической нейропатии идентичны у больных СД I и II типа — формах заболевания, кардинально отличающихся этиологией и патогенетическим механизмом развития. Обе формы СД характеризуются хронической гипергликемией. Как правило, наличие и выраженность хронических осложнений СД зависят от его длительности и степени компенсации метаболических нарушений. Убедительные доказательства в пользу этой гипотезы получены при проведении широкомасштабных проспективных исследований (DCCT, UKPDS), цель которых — изучение влияния качества метаболического контроля на возникновение и течение хронических осложнений СД. Установлено, что нормализация углеводного обмена снижает риск возникновения и прогрессирование хронических осложнений СД, в том числе и нейропатии.

Токсическое влияние глюкозы в высоких концентрациях на нервную ткань может происходить несколькими путями. Один из них связан с активацией процесса гликозилирования белков, который заключается в присоединении молекул глюкозы к аминогруппам белков. Вследствие этого повреждаются белковые молекулы, являющиеся структурными компонентами клеточных и базальных мембран, белков-ферментов, рецепторных белков или белков, находящихся в системе циркуляции. Это приводит к нарушению их функции и изменению различных метаболических, транспортных и других жизненно важных процессов, обеспечиваемых этими белками в клетках.

Другим механизмом является способность глюкозы в присутствии металлов с переменной валентностью образовывать кетоальдегиды, свободно-радикальные формы кислорода. Гидроксильные радикалы также способны изменять структуру белка с образованием перекрестных соединений между белковыми молекулами и утратой их функции. Этот путь можно рассматривать как универсальный механизм клеточного повреждения, лежащий в основе многих патологических состояний, в том числе и диабетической нейропатии. Его активации у большинства больных СД способствует снижение защитной функции естественных антиоксидантных систем организма. Важная роль в системе антиоксидантной защиты принадлежит системе глутатиона, включающей фермент глутатионпероксидазу и восстановленный глутатион, который участвует в реакциях, обеспечиваемых глутатионпероксидазой, в результате чего образуется его окисленная форма. Окисленный глутатион в дальнейшем восстанавливается с участием фермента глутатионредуктазы и восстановленной формы восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (NADH), уровень которого у больных СД снижен, особенно при хронической декомпенсации заболевания. Это нарушает физиологические реакции, обеспечивающие нормализацию уровня восстановленного глутатиона, что снижает функциональную активность антиокислительной системы организма, повышает риск повреждения клеточных мембран и развитие патологических изменений. Активация процессов гликирования структурных белков мембран приводит к дезинтеграции последних, вследствие чего мембранные фосфолипиды становятся более доступными для перекисной деградации. Возникает порочный круг, в котором одно нарушение влечет за собой и поддерживает другое.

Третьим путем реализации токсического действия глюкозы является активация ее обмена по альтернативным путям, в частности — сорбитоловому. Поступление глюкозы в мозг, периферические нервы, эндотелий сосудов, хрусталик, сетчатку, клетки почечных клубочков — инсулиннезависимый процесс. В условиях гипергликемии поступление глюкозы в нервную ткань резко повышается, что способствует активации внутриклеточного фермента — альдозоредуктазы, участвующего в превращении глюкозы в сорбитол, который в дальнейшем, при участии фермента сорбитол-дегидрогеназы превращается во фруктозу. Происходит внутриклеточное накопление сорбитола и фруктозы, повышающее осмолярность цитоплазмы нервных клеток, что обусловливает развитие гидропического отека и их деструкцию в дальнейшем. Роль активации сорбитолового шунта в развитии нейропатии доказана результатами многочисленных экспериментальных исследований. Косвенным подтверждением этой гипотезы является то, что применение ингибиторов альдозоредуктазы улучшает функцию нервных волокон у животных с экспериментальными СД и нейропатией. Активация сорбитолового пути обмена глюкозы имеет и другие негативные последствия. При возникновении реакций, обеспечиваемых альдозоредуктазой, потребляется большое количество восстановленной формы NADH, необходимого для нормального функционирования глутатионовой антиоксидантной системы. Следствием этого является повышение уровня продуктов свободнорадикального окисления, оказывающих повреждающее действие на клетки и ткани.

Согласно теории сосудистых повреждений патогенез диабетической нейропатии рассматривается с позиции недостаточности vasa nervorum. Это одна из первых теорий патогенеза диабетической нейропатии. Факты, подтверждающие ее правомочность, получены в многочисленных как экспериментальных, так и клинических исследованиях. Утолщение базальной мембраны, агрегация форменных элементов крови, нарушение кровотока, повреждение эндотелия, изменение тонуса vasa nervorum — признаки, характерные для больных с диабетической нейропатией. В их генезе принимают участие все перечисленные факторы, но особая роль принадлежит активации процессов свободнорадикального окисления. Вследствие этих процессов повреждаются структурные элементы сосудистой стенки, нарушается продукция простациклина, оксида азота и, наооборот, увеличивается образование тромбоксана, эндотелина, что способствует возникновению вазоконстрикции, повышению тромбообразования, нарушению кровотока, развитию тканевой гипоксии — факторов, лежащих в основе деструктивных изменений нервной ткани.;

Многофакторность патогенеза диабетической нейропатии создает значительные трудности при выборе схем ее лечения. При СД формируется своеобразный порочный круг с вовлечением многих звеньев метаболизма. Попытка воздействовать на основные механизмы развития диабетической нейропатии зачастую приводит к полипрагмазии, что весьма существенно если учесть, что это осложнение развивается как следствие хронического заболевания. Большинство терапевтических схем, использующихся в лечении диабетической нейропатии, по сути сводятся к симптоматическому лечению, направленному на уменьшение выраженности болевого синдрома и улучшение психологического состояния больного. Компенсация заболевания имеет первостепенное значение в лечении пациентов с его хроническими осложнениями, однако у подавляющего большинства больных нормализовать метаболические показатели не удается. В результате больной СД вынужден практически постоянно принимать лекарственные препараты с разнонаправленным механизмом действия, что имеет отрицательные последствия. Поэтому чрезвычайно важна роль препаратов, способных влиять на многие или несколько патогенетических звеньев, способствующих развитию заболевания и его осложнений. Одним из них является берлитион, химическую основу которого составляет липоевая кислота. Результаты многоцентровых рандомизированных исследований в ряде клиник Европы свидетельствуют о высокой эффективности этого препарата при лечении больных с различными формами диабетической нейропатии. Очень важным свойством берлитиона является влияние на многие метаболические нарушения, возникающие в организме больного СД.

По данным двойного слепого клинического исследования, применение берлитиона способствует существенному улучшению состояния пациентов, уменьшению выраженности клинических проявлений диабетической нейропатии. После курса лечения препаратом длительностью 3 нед в дозе 600 мг/сут значительно уменьшалась выраженность боли, парестезии, ощущения жжения и онемения. У 82% больных улучшилось общее состояние. Положительная субъективная оценка подтверждена динамикой объективных симптомов и данных инструментальных исследований. Берлитион нормализует функцию всех отделов периферической нервной системы более чем у 76% больных, что свидетельствует о его высокой эффективности. Доказано также, что пролонгированный курс лечения препаратом в дозе 600 мг/сут в течение 4 мес оказывает положительное влияние на течение автономной диабетической нейропатии — состояние, которое в клинической практике наиболее трудно поддается коррекции.

Берлитион (a-липоевая (тиоктовая) кислота) действует как коэнзим комплекса ферментов, принимающих участие в окислительном декарбоксилировании a-кетокислот. Препарат усиливает транспорт глюкозы и положительно влияет на энергетический обмен клетки, активируя ферменты митохондрий. Берлитион тормозит процессы глюконеогенеза и кетогенеза, что способствует нормализации обменных процессов и компенсации заболевания. Однократное введение препарата в дозе 1000 мг повышает чувствительность к инсулину на 50%, а применение его у больных ИНСД в течение 10 дней в терапевтических дозах (600 мг в сутки в два приема) — на 27%. Под воздействием берлитиона усиливается взаимодействие инсулина и рецепторов, повышается активность глюкозных транспортеров и внутриклеточный транспорт глюкозы. Установлено, что берлитион подавляет процессы липолиза и при его применении высвобождение жирных кислот из жировой ткани снижается на 50%.

Очень важна роль берлитиона в обеспечении функции системы антиоксидантной защиты организма. Механизм реализации антиоксидантного действия препарата двоякий. Берлитион способен непосредственно инактивировать свободные радикалы, выступая своего рода «ловушкой» для них. Кроме того, он способствует нормализации функции глутатионовой системы антирадикальной защиты, выступая как донор SH-групп и замещая восстановленный глутатион в реакциях, обеспечиваемых глутатионпероксидазой.

Таким образом, можно сделать вывод, что берлитион является препаратом выбора, способным разорвать цепь метаболических нарушений, представляющих основу патогенеза диабетической нейропатии. Многоплановость действия препарата позволяет рекомендовать его не только для лечения пациентов с неврологическими осложнениями. Являясь универсальным стабилизатором клеточных мембран, действующим как в липидную, так и в водную фазу, берлитион может быть использован при всех патологических состояниях, в основе которых лежат мембранные повреждения, то есть практически при всех хронических осложнениях СД.

Результаты сравнительного анализа полученных данных свидетельствуют, что для берлитиона характерно дозозависимое действие. При сопоставлении его влияния в различных дозах на динамику клинических показателей у больных с диабетической нейропатией установлен наибольший клинический эффект при приеме 1200 и 600 мг препарата в сутки, наименьший — при дозе 100 мг в сутки или назначении плацебо.

В то же время существенных различий в динамике клинических показателей при приеме препарата в дозе 1200 и 600 мг в сутки не выявлено, что позволяет дозу 600 мг в сутки считать терапевтически обоснованной. В дозе 600 мг берлитион назначают 1 раз в сутки или, что более целесообразно, исходя из особенностей его фармакокинетики по 300 мг 2 раза в сутки.