Незважаючи на величезні економічні затрати й постійні наукові розробки в галузі ендокринології, велика кількість пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) залишаються у стані декомпенсації. У дослідженні GUIDANCE (2013) оцінювали стан контролю ЦД у різних країнах (Stone M.A. et al., 2013). Результати дослідження продемонстрували вражаючі відмінності між різними країнами щодо досягнення компенсації ЦД. Так, у країнах Європи близько 98% пацієнтів знають про свій рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) та 54% досягають компенсації захворювання (рис. 1), коли в Україні ці показники становлять 64 і 13% відповідно.
Відомо, що навіть короткий період гіперглікемії чинить негативний вплив на підвищення ризику розвитку мікро- та макроваскулярних ускладнень, саме тому вкрай важливо досягти компенсації ЦД, що є запорукою виживання пацієнтів із ЦД.
Одним із найскладніших моментів при менеджменті пацієнтів із ЦД є інтенсифікація інсулінотерапії, яка полягає в додаванні до базального інсуліну інсуліну короткої дії, або перехід на терапію інсулінами премікс, або агоніста рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (арГПП‑1). Несвоєчасна інтенсифікація призводить до підвищення ризику довгострокових мікро- і макросудинних ускладнень. Бар’єрами для проведення вчасної інтенсифікації лікування є обмеження фінансування для призначення сучасних препаратів, адміністративні обмеження призначення сучасних препаратів і страх перед розвитком гіпоглікемічних станів або збільшення маси тіла. Відстрочення інтенсифікації пов’язане з небажанням пацієнтів вводити інсулін, поганою прихильністю до терапії та побоюваннями, пов’язаними з гіпоглікемією та збільшенням маси тіла.
Первинною умовою ефективної антигіперглікемічної терапії (АГГТ) ЦД є визначення глікемічних цілей (табл. 1).
Таблиця 1. Рекомендовані глікемічні цілі Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association — ADA) 2018 р.
| Глікемічні цілі | ||
|---|---|---|
| <7% | <6,5% | <8% |
| Рекомендований рівень для більшості невагітних дорослих пацієнтів | Вибірково для окремої категорії пацієнтів:
Якщо можливо — досягти цільового рівня без суттєвих гіпоглікемій або інших побічних ефектів терапії |
Для окремої категорії пацієнтів із:
|
Так, результати дослідження Y. Kayar та співавторів (2017) свідчать, що досягнення рівня HbA1c <7% у пацієнтів із ЦД дозволяє знизити ризики розвитку серцево-судинних захворювань на 84%, церебро-васкулярних — на 86%, нефропатії — на 83%, ретинопатії — на 87% та ампутацій — на 50%. Тобто досягнення компенсації ЦД є запорукою виживання пацієнтів із ЦД.
Фіксована комбінація інсулін гларгіну та ліксисенатиду: доказові дані та клінічний досвід
Хронічна гіперглікемія вимагає інтенсифікації АГГТ із застосуванням комбінації декількох препаратів. Одним із варіантів інтенсифікації лікування, як відомо, є базальна інсулінотерапія, перевага у проведенні якої віддається аналогам інсуліну, які мають кращий профіль ефективності й безпеки порівняно із людськими інсулінами. У свою чергу, одним із шляхів подовження комбінованого лікування є доповнення до нього препаратів арГПП-1, що належать до класу інкретинів. Короткодіючі арГПП-1 зумовлюють більш виражений вплив на рівень постспрандіальної глюкози (ППГ), ніж на рівень глюкози у плазмі крові натще (ГПН), а пролонговані арГПП-1 — навпаки. При цьому додаючи арГПП-1 до базального інсуліну, на відміну від базал+, базал-болюс режимів, не викликає гіпоглікемічних станів, не впливає на масу тіла хворого та не збільшує кількості ін’єкцій.
Поява на фармацевтичному ринку фіксованих комбінацій базального інсуліну й арГПП-1 дає змогу оптимізувати лікування за рахунок урівноваження переваг і недоліків обох препаратів. У нещодавньому дослідженні A.G. Tabak та співавторів (2020) порівнювали ефективність продовження базал-болюсного режиму і перехід на фіксовану комбінацію інсулін гларгіну з ліксисенатидом. У результаті продемонстровано, що пацієнти, які отримували фіксовану комбінацію, досягли більш вираженого зниження HbA1c та зменшення маси тіла порівняно із групою базал-болюсного режиму, де зафіксовано вищу частоту як загальних, так і нічних гіпоглікемій (рис. 2).
У іншому ретроспективному дослідженні J. Lin та співавторів (2017) оцінювали прихильність до лікування та пов’язані з цим результати у 7320 пацієнтів із ЦД 2-типу, які отримували арГПП-1 та базову комбіновану терапію без інсуліну протягом 12 міс (табл. 2). Клінічні результати продемонстрували, що >80% пацієнтів із ЦД 2-го типу мали низький комплаєнс до застосування вільної комбінації інсуліну та арГПП-1 протягом 12 міс; а ін’єкційне навантаження, клінічна інертність, гіпоглікемія та пов’язані шлунково-кишкові небажані явища спричинили низьку прихильність до лікування в цьому дослідженні.
Таблиця 2. Результати ретроспективного дослідження бази даних США щодо ефективності вільної комбінації інсуліну та арГПП-1
| Результати дослідження J. Lin et al., 2017 | |||
|---|---|---|---|
| Клінічні результати | Прихильні (n=1238) | Неприхильні (n=6082) | р-значення |
| Середнє зниження HbA1c,% | –0,80 | –0,42 | р=0,032 |
| Частка пацієнтів (%) з HbA1c <7% | 39 | 22 | р<0,001 |
| Частка пацієнтів (%) з епізодами гіпоглікемій | 6,8 | 9,5 | р=0,002 |
Таким чином, застосовуючи фіксовану комбінацію арГПП-1 та базального інсуліну, можна отримати більш ефективне та безпечне зниження рівня HbA1c, ГПН та ППГ та зменшити вираженість побічних ефектів, характерних при монотерапії базальним інсуліном або арГПП-1 (рис. 3).
У дослідженні третьої фази LixiLan-L оцінювали ефективність та безпеку застосування фіксованої комбінації базального інсуліну (інсулін гларгін 100 Од./мл) та арГПП-1 (ліксисенатид) на додаток до пероральних арГПП-1, порівняно з монотерапією інсулін гларгін-100 (Rosenstock J. et al., 2016). У дослідженні брали участь некомпенсовані пацієнти з ЦД 2-го типу, які застосовували базальний інсулін протягом >6 міс у стабільній дозі (15–40 Од./добу) ± приймали арГПП-1 та мали рівні HbA1c ≥7,5–10%, ГПН ≤10–11 ммоль/л. Пацієнтів рандомізували на дві групи: у 1-й отримували монотерапію базальним інсуліном (гларгін 100 Од./мл), у 2-й — фіксовану комбінацію базального інсуліну з арГПП-1 (рис. 4, 5).
У результатах дослідження продемонстровано, що фіксована комбінація інсуліну гларгін-100 та ліксисенатиду зумовлює:
- значне зниження рівня HbA1c порівняно з монотерапією інсуліном гларгіном-100 (рис. 6);
Рис. 6.
Зміни рівня HbA1c у пацієнтів із ЦД у ході дослідження LixiLan-L - більшу частку пацієнтів, які досягли цільового рівня HbA1c у групі фіксованої комбінації базального інсуліну (інсулін гларгін-100) з арГПП-1 (ліксисенатид) порівняно із групою монотерапії інсуліном гларгін-100 (рис. 4);
Рис. 4
Кількість пацієнтів, які досягли цілі АГГТ на 30-му тижні - досягнення кращого контролю ППГ та ГПН (рис. 5);
Рис. 5.
Вплив на ГПН та ППГ - достовірне зменшення маси тіла при використанні фіксованої комбінації порівняно з інсуліном гларгіном (різниця — 1,4 кг) (рис. 7).
Рис. 7.
Ефективність застосування фіксованої комбінації базального інсуліну (інсулін гларгін-100) з арГПП-1 (ліксисенатид) щодо зменшення маси тіла
Висновки
- Вчасна інтенсифікація АГГТ ЦД є запорукою зниження ризику ускладнень та подовження тривалості життя пацієнтів.
- Фіксована комбінація базального інсуліну (інсулін гларгін-100) та арГПП-1 (ліксисенатид) має достовірні переваги щодо покращення глікемічного контролю без ризику збільшення маси тіла і розвитку гіпоглікемічних станів.
Список використаної літератури
- Kayar Y., Ilhan A., Kayar N.B. et al. (2017) Relationship between the poor glycemic control and risk factors, life style and complications. Biomedical Research Volume 28, Issue 4.
- Lin J., Lingohr-Smith M., Fan T. (2017) Real-world medication persistence and outcomes associated with basal insulin and glucagon-like peptide 1 receptor agonist free-dose combination therapy in patients with type 2 diabetes in the US. Clinicoecon Outcomes Res., 9: 19–29. doi: 10.2147/CEOR.S117200.
- Rosenstock J., Diamant M., Aroda V.R. et al. (2016) Efficacy and Safety of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Lixisenatide and Insulin Glargine, Versus Insulin Glargine in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Metformin Monotherapy: The LixiLan Proof-of-Concept Randomized Trial. Diabetes Care, 39(9): 1579–1586.
- Tabák A.G., Anderson J., Aschner P. et al. (2020) Efficacy and Safety of iGlarLixi, Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine and Lixisenatide, Compared With Basal-Bolus Regimen in Patients With Type 2 Diabetes: Propensity Score Matched Analysis. Diabetes Ther., 11(1): 305–318. doi: 10.1007/s13300-019-00735-7.
- Stone M.A., Charpentier G., Doggen K. et al. (2013) Quality of Care of People With Type 2 Diabetes in Eight European Countries Findings from the Guideline Adherence to Enhance Care (GUIDANCE) study. Diabetes Care, 36(9): 2628–2638 (https://doi.org/10.2337/dc12-1759).
