Фармакологические подходы к антигипергликемической терапии*

Фармакотерапия при сахарном диабете (СД) 1-го типа

Инсулинотерапия

Инсулин представляет основу терапии больных СД 1-го типа. Обычно расчет начальной дозы производят, исходя из массы тела пациента с ранжированием в пределах 0,4–1,0 Ед./кг/сут общего инсулина с применением более высоких доз в пубертатный период. Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association — ADA)/Ювенильная федерация по исследованию сахарного диабета (Juvenile Diabetes Research Foundation — JDRF) в «Type 1 Diabetes Sourcebook» указывают дозу 0,5 Ед./кг/сут как обычную исходную у метаболически стабильных пациентов, и более высокую дозу (зависимо от массы тела), необходимую в случае развития кетоацидоза, а также предоставляют подробную информацию об интенсификации терапии для покрытия индивидуальных потребностей пациентов (Peters A.L., Laffel L. (Eds.), 2013). Положение ADA «Type 1 Diabetes Management Through the Life Span» содержит дополнительно подробный обзор лечения пациентов с СД 1-го типа и соответствующих рекомендаций (Chiang J.L. et al., 2014).

Необходимо обучение пациентов подбору доз инсулина в соответствии с количеством потребляемых углеводов, уровнем глюкозы в крови натощак и предполагаемым уровнем физической активности. Пациентов, освоивших подсчет количества углеводов, следует обучить оценке количества потребляемых жиров и белков (Wolpert H.A. et al., 2013; Bell K.J. et al., 2015; 2016).

Большинство исследований, в которых проводили сравнение нескольких в день инъекций инсулина и ППИИ, были небольшими и недолгосрочными; систематический обзор и метаанализ H.C. Yeh и соавторов (2012) показал минимальные различия между этими видами интенсивной инсулинотерапии в отношении уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1с)** и тяжелой гипогликемии у детей и взрослых. В 3-месячном рандомизированном исследовании с участием больных СД 1-го типа сообщалось, что ППИИ с функцией приостановки подачи инсулина снижает риск развития ночной гипогликемии без повышения уровня HbA1с (Bergenstal R.M. et al., 2013). У ряда пациентов одобряется проведение интенсивной ППИИ и длительный мониторинг уровня глюкозы в крови при активном участии их самих/членов их семьи (Kmietowicz Z., 2013; Phillip M. et al., 2013; Wood J.R. et al., 2013). В исследовании DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) с применением препаратов человеческого инсулина короткого и промежуточного действия четко показано, что интенсивная терапия несколькими в сутки инъекциями инсулина или ППИИ, курируемая многодисциплинарной командой (врачи, медицинские сестры, диетологи, специалисты в области поведенческих наук), способствует улучшению гликемического контроля и достижению лучших долгосрочных результатов (Diabetes Control and Complications Trial Research Group et al., 1993; Nathan D.M. et al., 2005; Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemio­logy of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group, 2016). Однако, несмотря на лучшие микро- и макрососудистые исходы, а также смертность от всех причин, интенсивная терапия ассоциирована с высоким риском развития тяжелой гипогликемии (61 эпизод на 100 пациенто-лет терапии). После проведения DCCT разработан ряд быстро- и длительнодействующих аналогов инсулина, применение которых в меньшей степени ассоциировано с риском развития гипогликемии у больных СД 1-го типа при сопоставимом с препаратами человеческого инсулина снижении уровня HbA1с (DeWitt D.E., Hirsch I.B., 2003; Rosenstock J. et al., 2005).

Отмечено, что ингаляционный инсулин быстрого действия, применяемый больными СД 1-го типа перед приемом пищи, не уступает инсулину аспарт в отношении снижения уровня HbA1с при более низком риске гипогликемии (Bode B.W. et al., 2015), хотя в среднем при применении последнего снижение уровня HbA1с было бо`льшим (–0,21 и –0,40% соответственно***) и большее количество пациентов в этой группе достигли целевого уровня HbA1с ≤7,0% (53 ммоль/моль) и ≤6,5% (48 ммоль/моль). Поскольку ингаляционные инсулиновые картриджи доступны только в дозах 4; 8 и 12 Ед., больные СД 1-го типа могут быть ограничены в возможности коррекции дозы прандиального (болюсного) инсулина при применении этой терапии.

Постпрандиальный уровень глюкозы может быть лучше контролирован коррекцией времени введения дозы прандиального инсулина. Оптимальное время введения прандиального инсулина варьируется в зависимости от типа применяемого препарата (регулярного, аналога быстрого действия, ингаляционного и т.д.), уровня глюкозы в крови, времени приема пищи и количества потребляемых углеводов, поэтому рекомендации относительно введения дозы прандиального инсулина должны быть индивидуализированы.

Прамлинтид

Прамлинтид, аналог гормона амилина, задерживает опорожнение желудка, притупляет секрецию глюкагона поджелудочной железой (ПЖ) и усиливает ощущение сытости. Одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration — FDA) для применения у взрослых больных СД 1-го типа. Препарат способствует уменьшению массы тела. Для снижения риска тяжелой гипогликемии требуется одновременное снижение дозы прандиального инсулина.

Трансплантация ПЖ и островков Лангерганса

Трансплантация ПЖ и островков Лангерганса способствует нормализации уровня глюкозы в крови, но требует пожизненной иммуносупрессии для предотвращения отторжения трансплантата и рецидива аутоиммунного разрушения островков. С учетом потенциальных побочных эффектов иммуносупрессивной терапии трансплантация ПЖ должна быть нацелена на категорию больных СД 1-го типа, подлежащих одновременной трансплантации почек или ее проведению в дальнейшем, пациентов с рецидивирующим кетоацидозом или тяжелой, несмотря на интенсивный гликемический контроль, гипогликемией (Robertson R.P. et al., 2006). Целесообразность трансплантации островков Лангерганса остается предметом исследований. Аутотрансплантация островков может быть рассмотрена у пациентов, нуждающихся в общей панкреат­эктомии по причине рефрактерного к медикаментозной терапии хронического панкреатита.

Изучаемые препараты

Метформин

Дополнение инсулинотерапии метформином может способствовать снижению требований к применяемому инсулину и улучшению метаболического контроля у пациентов с избыточной массой тела/ожирением и плохо контролируемым СД 1-го типа. По данным метаанализа S. Vella и соавторов (2010), метформин снижал потребность больных СД 1-го типа в инсулине на 6,6 Ед./сут (р<0,001) и способствовал незначительному уменьшению массы тела, а также общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, но не улучшал гликемический контроль (абсолютное снижение уровня HbA1с составило 0,11%; p=0,42). В целом метформин не одобрен FDA для применения у больных СД 1-го типа.

Инкретиновая терапия

Ввиду потенциальной протекции β-клеток ПЖ и подавления высвобождения глюкагона изучается возможность применения у больных СД 1-го типа агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида (аГГП)-1 и ингибиторов дипептидилпептидазы (иДПП)-4. В настоящее время их применение при СД 1-го типа не одобрено FDA.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГК-2)

иНКГ-2 обеспечивают независимое от инсулина снижение уровня глюкозы в крови, блокируя ее реабсорбцию в проксимальном почечном канальце посредством ингибирования НКГ-2. Обес­печивают умеренное уменьшение массы тела и снижение артериального давления у больных СД 2-го типа. В настоящее время FDA одобрены три препарата для лечения больных СД 2-го типа и ни один — при СД 1-го типа. Существует риск развития кетоацидоза в отсутствие значимой гипергликемии (эугликемический диабетический кетоацидоз) у больных СД 1-го и 2-го типа, применяющих иНКГ-2, поэтому их следует предупредить о необходимости прекращения приема препаратов и немедленного обращения к врачу при появлении симптомов кетоацидоза (одышка, тошнота, рвота, боль в животе) (U.S. Food and Drug Administration, 2015).

Фармакотерапия при СД 2-го типа

Применение метформина в качестве терапии первой линии у больных СД 2-го типа подтверждено результатами крупного метаанализа S.C. Palmer и соавторов (2016). В позиционном документе ADA/Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (European Association for the Study of Diabetes — EASD) рекомендован пациенториентированный подход, подразумевающий оценку эффективности, риск развития гипогликемии, влияние на массу тела, побочные эффекты, стоимость и предпочтения пациента (Inzucchi S.E. et al., 2015). В ряде случаев при выборе препаратов также могут быть учтены ренальные эффекты.

Наряду с любой фармакотерапией необходима модификация образа жизни, направленная на улучшение состояния здоровья.

Начальная терапия

Монотерапия метформином должна быть начата после установления диагноза СД 2-го типа, при отсутствии противопоказаний. Метформин эффективен, безопасен, с невысокой стоимостью, способен снижать риск возникновения кардиоваскулярных событий и смерти (Holman R.R. et al., 2008). Его можно безопасно применять у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м² (Bennett W.L. et al., 2011). В США инструкция к применению препарата недавно была пересмотрена с целью подтвердить его безопасность для пациентов со скоростью клубочковой фильтрации ≥30 мл/мин/1,73 м² (U.S. Food and Drug Administration, 2016). Прием метформина рекомендуют прекратить при появлении тошноты, рвоты, симптомов дегидратации. Применение препарата связывают с дефицитом витамина B₁₂: недавний отчет о результатах исследования Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) свидетельствует о том, что пациентам, применяющим метформин, особенно лицам с анемией или периферической нейропатией, следует периодически измерять уровень этого витамина в крови (Aroda V.R. et al., 2016).

Больным с противопоказаниями к применению метформина или его непереносимостью следует назначить препарат начальной терапии другого класса, представленный на рис. 1 в столбце «Двойная терапия». При уровне HbA1с ≥9% (75 ммоль/моль) следует рассмотреть вариант двойной комбинированной терапии (см. рис. 1) для более быстрого достижения целевого уровня HbA1с. Преимущество инсулина — в его эффективности, в то время как другие препараты могут не быть таковыми и должны быть рассмотрены как составляющая одного из режимов комбинированной терапии при тяжелой гипергликемии, особенно при наличии таких симптомов, как уменьшение массы тела, кетоз. При уровне глюкозы в крови ≥300 мг/дл (16,7 ммоль/л) или HbA1с ≥10% (86 ммоль/моль), или наличии у пациента симптомов гипергликемии (полиурия, полидипсия) следует рассмотреть инъекционную инсулинотерапию (рис. 2). По мере разрешения глюкозотоксичности режим терапии, вполне возможно, может быть упрощен.

Рис. 1. Антигипергликемическая терапия при СД 2-го типа: общие рекомендации

Комбинированная терапия

Проведены многочисленные сравнительные исследования терапии метформином и двойной терапии, но не во многих сравнивали препараты дополнительной терапии. Результаты мета­анализа W.L. Bennett и соавторов (2011) показали, что каждый новый класс неинсулиновых препаратов, дополняющий начальную терапию, в целом снижает уровень HbA1с приблизительно на 0,9–1,1%. Если достичь целевого уровня HbA1с примерно через 3 мес терапии не удалось — следует рассмотреть комбинацию метформина с одним из шести вариантов: ПС, ТЗД, иДПП-4, иНКГ-2, аГГП-1 или базальный инсулин. Если достичь целевого уровня HbA1с примерно через 3 мес двойной терапии все же не удалось — переходят к тройной комбинации (см. рис. 1), если снова не удалось — к комбинированной инъекционной терапии (см. рис. 2).

Выбор препаратов основывается на их характеристиках, предпочтениях пациента, особенностях заболевания и имеет целью снижение уровня глюкозы в крови при минимуме побочных эффектов, особенно гипогликемии.

Быстродействующие секретагоги (меглитиниды) можно применять вместо ПС при аллергии к последним, нерегулярном питании или у лиц с развившейся при приеме ПС поздней постпрандиальной гипогликемией. В ряде ситуаций могут быть назначены другие лекарственные средства, не представленные на рис. 1 (ингаляционный инсулин, ингибиторы α-глюкозидазы, колесевелам, бромокриптин, прамлинтид), но ввиду умеренной эффективности при СД 2-го типа, частоты введения, лекарственных взаимодействий и/или побочных эффектов их применяют нечасто.

Исследования кардиоваскулярных исходов

В нескольких недавно опубликованных исследованиях продемонстрированы данные о больных СД 2-го типа с ССЗ или высоким риском их развития. Так, в рандомизированном двойном слепом исследовании EMPA-REG OUTCOME оценивали эффект иНКГ-2 эмпаглифлозина против плацебо и стандартного лечения в отношении кардиоваскулярных исходов у больных СД 2-го типа и наличием ССЗ (средний возраст — 63 года, продолжительность СД >10 лет — у 57%, ССЗ — у 99%). В среднем за 3,1 года лечение способствовало снижению суммарного показателя (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) на 14% (абсолютный показатель 10,5% против 12,1% в группе плацебо) и сердечно-сосудистой смерти на 38% (3,7 и 5,9% соответственно) (Zinman B. et al., 2015). Недавно FDA добавило новое указание относительно снижения риска сердечно-сосудистой смерти у взрослых больных СД 2-го типа и ССЗ при применении эмпаглифлозина. Оказывают ли другие иНКГ-2 такой же эффект у пациентов с высоким риском и имеет ли эмпаглифлозин или другие иНКГ-2 аналогичный эффект у пациентов с более низким риском — не установлено.

В рандомизированном двойном слепом исследовании LEADER оценивали влияние аГГП-1 лираглутида, плацебо и стандартного лечения на сердечно-сосудистые исходы у больных СД 2-го типа с высоким риском ССЗ или их наличием (средний возраст — 64 года, средняя продолжительность СД — около 13 лет). У >80% участников присутствовали ССЗ, включая инфаркт миокарда, инсульт или транзиторную ишемическую атаку в анамнезе, процедуру реваскуляризации или ≥50% стеноз коронарных, сонных артерий или артерий нижних конечностей. Результаты показали, что суммарный первичный исход (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) отмечен у меньшего количества участников группы лечения по сравнению с плацебо (13,0 и 14,9% соответственно) после наблюдения в течение 3,8 года (Marso S.P. et al., 2016). Способны ли другие аГГП-1 оказывать такое же действие у пациентов с высоким риском и будет ли этот класс препаратов иметь подобные эффекты у пациентов с более низким риском — не установлено.

Сообщались данные касательно иДПП-4 (ситаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин) об отсутствии значимой разницы в отношении крупных кардиоваскулярных исходов между группой лечения и плацебо (Scirica B.M. et al., 2013; White W.B. et al., 2013; Green J.B. et al., 2015).

Инсулинотерапия

Многие больные СД 2-го типа в конечном итоге нуждаются в терапии инсулином и получают эффект от нее. Пациенты должны быть объективно осведомлены о прогрессирующем характере СД 2-го типа и обеспечены алгоритмом самотитрации доз инсулина на основе самоконтроля уровня глюкозы в крови, что улучшает гликемический контроль (Blonde L. et al., 2009). Всестороннее обучение самоконтролю уровня глюкозы в крови, диете, а также превентивному лечению гипогликемии имеет критически важное значение для каждого пациента, применяющего инсулин.

Базальный инсулин

Базальный инсулин наиболее удобен в качестве начального режима инсулинотерапии, начиная с 10 Ед./сут или 0,1–0,2 Ед./кг/сут, в зависимости от степени гипергликемии. Базальный инсулин обычно назначают в сочетании с метформином и иногда одним дополнительным неинсулиновым агентом. Несмотря на наличие свидетельств о снижении риска гипогликемии при применении более новых аналогов базального инсулина длительного действия, больные СД 2-го типа без гипогликемии в анамнезе могут безопасно и с гораздо меньшими затратами применять НПХ-инсулин (Tricco A.C. et al., 2013; Institute for Clinical and Economic Review, 2016).

Болюсный инсулин

Многим больным СД 2-го типа может потребоваться доза болюсного инсулина перед приемом пищи дополнительно к базальному инсулину. Предпочтительны быстродействующие аналоги ввиду их быстрого начала действия. Рекомендуемая начальная доза инсулина перед приемом пищи — 4 Ед., 0,1 Ед./кг или 10% основной дозы. При уровне HbA1с <8% (64 ммоль/моль), начиная применение болюсного инсулина перед приемом пищи, следует рассмотреть снижение дозы базального инсулина.

Предварительно смешанный инсулин

Препараты предварительно смешанного инсулина содержат как базальный, так и прандиальный компонент, что позволяет охватить базовые и прандиальные потребности посредством одной инъекции. Например, НПХ/регулярный инсулин 70/30 состоит на 70% из НПХ и на 30% — из регулярного инсулина.

Концентрированные препараты инсулина

Сегодня доступны несколько концентрированных препаратов инсулина. Так, U-500-регулярный инсулин по определению в 5 раз более концентрирован, имеет отсроченное начало действия и большую его продолжительность по сравнению с регулярным инсулином U-100. Инсулин U-300 гларгин и U-200 деглюдек в 3 и 2 раза соответственно более концентрированы по сравнению с U-100, имеют более длительную продолжительность действия и обеспечивают более высокие дозы введения базального инсулина на каждый используемый объем. FDA также одобрен концентрированный быстродействующий инсулин лизпро (U-200; 200 Ед./мл). Эти концентрированные препараты могут быть более удобны в применении и улучшить комплаенс пациентов с резистентностью к инсулину, нуждающихся в высоких его дозах.

Регулярный инсулин U-500 доступен как в предварительно заполненных шприц-ручках, так и во флаконах; другие концентрированные инсулины доступны только в предварительно заполненных шприц-ручках, для сведения к минимуму риска ошибок дозирования.

Ингаляционный инсулин

Ингаляционный инсулин доступен для прандиального применения; имеет ограниченный диапазон доз. Противопоказан пациентам с хроническими заболеваниями легких (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких), не рекомендован курильщикам и лицам, недавно отказавшимся от курения. Необходимо проведение спирометрии (измерение объема форсированного выдоха за 1 с) для выявления потенциального заболевания легких у всех пациентов до и после начала терапии.

Комбинированная инъекционная терапия

Если доза базального инсулина титрована до приемлемого уровня глюкозы в крови натощак (или если применяемая доза составляет >0,5 Ед./кг/сут), а уровень HbA1с остается выше целевого, следует рассмотреть вариант перехода к комбинированной инъекционной терапии (см. рис. 2). При инициировании последней следует поддерживать терапию метформином, в то время как прием других пероральных препаратов может быть прекращен во избежание излишне сложных или дорогостоящих режимов терапии (добавления четвертого антигипергликемического препарата). Как правило, прием аГГП-1 не следует прекращать с началом применения базального инсулина. Применение ПС, иДПП-4 и аГПП-1 обычно прекращают при переходе на более комплексный режим инсулинотерапии. У пациентов с субоптимальным контролем уровня глюкозы в крови, особенно нуждающихся в высоких дозах инсулина, дополнительное применение ТЗД или иНКГ-2 может улучшить гликемический контроль и уменьшить количество необходимого инсулина, хотя стоит учитывать потенциальные побочные эффекты. В ходе инсулинотерапии важно проводить титрование доз как с коррекцией перед приемом пищи, так и дозы базального инсулина, основываясь на уровне глюкозы в крови и особенностях фармакодинамического профиля применяемых препаратов.

В исследованиях продемонстрирована не уступающая эффективность базального инсулина + одной инъекции быстродействующего инсулина перед самым большим приемом пищи, базального инсулина + аГПП-1 и двух в день инъекций предварительно смешанного инсулина (см. рис. 2).

Рис. 2. Комбинированная инъекционная терапия при СД 2-го типа

Применение базального инсулина и аГПП-1 ассоциировано с более низким риском развития гипогликемии и уменьшением массы тела, но может хуже переноситься и иметь более высокую стоимость (Diamant M. et al., 2014; Eng C. et al., 2014). FDA одобрены две комбинации для применения 1 раз в сутки, содержащие базальный инсулин и аГПП-1, — инсулин гларгин + ликсисенатид и инсулин деглудек + лираглутид. Другие варианты интенсификации включают добавление 1 инъекции быстродействующего аналога инсулина (лизпро, аспарт или глулизин) перед самым большим приемом пищи или прекращения применения базального инсулина и инициирования терапии предварительно смешанным (двухфазным) инсулином (НПХ/регулярный инсулин 70/30, смесь инсулина аспарт 70/30, смесь инсулина лизпро 75/25 или 50/50) 2 раза в сутки, обычно перед завтраком и обедом. Каждый подход имеет свои преимущества и недостатки в отношении особенностей фармакодинамического профиля, обеспечения гибкости в планировании питания, стоимости и др.

Выше (см. рис. 2) приведены варианты терапии, а также рекомендации по дальнейшей ее интенсификации при необходимости достижения гликемических целей. Если уровень HbA1с у пациента выше целевого на фоне применения предварительно смешанного инсулина 2 раза в сутки, следует рассмотреть возможность перехода на предварительно смешанный аналоговый инсулин 3 раза в сутки (смесь инсулина аспарт 70/30, смесь инсулина лизпро 75/25 или 50/50). Как правило, применение 3 раза в сутки предварительно смешанного аналогового инсулина не менее эффективно, чем базально-болюсный режим, с сопоставимым риском развития гипогликемии (Giugliano D. et al., 2016). Если уровень HbA1с у пациента остается выше целевого на фоне применения базального инсулина с 1 инъекцией быстродействующего инсулина перед самым большим приемом пищи, переходят к базально-болюсному режиму с ≥2 инъекциями быстродействующего инсулина перед приемом пищи. Можно попробовать перевести пациента с одного режима на другой (с предварительно смешанного аналогового инсулина 3 раза в сутки на базально-болюсный режим или наоборот), если целевого уровня HbA1с достичь так и не удалось и/или в зависимости от других факторов со стороны пациента (Mathieu C. et al., 2013; Dieuzeide G. et al., 2014).

Список использованной литературы

• Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B. et al.; Diabetes Prevention Program Research Group (2016) Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 101(4): 1754–1761.
• Bell K.J., Smart C.E., Steil G.M. et al. (2015) Impact of fat, protein, and glycemic index on postprandial glucose control in type 1 diabetes: implications for intensive diabetes management in the continuous glucose monitoring era. Diabetes Care, 38(6): 1008–1015.
• Bell K.J., Toschi E., Steil G.M., Wolpert H.A. (2016) Optimized Mealtime Insulin Dosing for Fat and Protein in Type 1 Diabetes: Application of a Model-Based Approach to Derive Insulin Doses for Open-Loop Diabetes Management. Diabetes Care, 39(9): 1631–1634.
• Bennett W.L., Maruthur N.M., Singh S. et al. (2011) Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann. Intern. Med., 154(9): 602–613.
• Bergenstal R.M., Klonoff D.C., Garg S.K. et al.; ASPIRE In-Home Study Group (2013) Threshold-based insulin-pump interruption for reduction of hypoglycemia. N. Engl. J. Med., 369(3): 224–232.
• Blonde L., Merilainen M., Karwe V., Raskin P.; TITRATE Study Group (2009) Patient-directed titration for achieving glycaemic goals using a once-daily basal insulin analogue: an assessment of two different fasting plasma glucose targets — the TITRATE study. Diabetes Obes. Metab., 11: 623–631.
• Bode B.W., McGill J.B., Lorber D.L. et al.; Affinity 1 Study Group (2015) Inhaled Technosphere Insulin Compared With Injected Prandial Insulin in Type 1 Diabetes: A Randomized 24-Week Trial. Diabetes Care, 38(12): 2266–2273.
• Chiang J.L., Kirkman M.S., Laffel L.M., Peters A.L.; Type 1 Diabetes Sourcebook Authors (2014) Type 1 diabetes through the life span: a position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care, 37(7): 2034–2054.
• DeWitt D.E., Hirsch I.B. (2003) Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus: scientific review. JAMA, 289(17): 2254–2264.
• Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group (2016) Mortality in Type 1 Diabetes in the DCCT/EDIC Versus the General Population. Diabetes Care, 39(8): 1378–1383.
• Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Nathan D.M., Genuth S. et al. (1993) The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 329(14): 977–986.
• Diamant M., Nauck M.A., Shaginian R. et al.; 4B Study Group (2014) Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care, 37: 2763–2773.
• Dieuzeide G., Chuang L.-M., Almaghamsi A. et al. (2014) Safety and effectiveness of biphasic insulin aspart 30 in people with type 2 diabetes switching from basal-bolus insulin regimens in the A1chieve study. Prim. Care Diabetes, 8: 111–117.
• Eng C., Kramer C.K., Zinman B., Retnakaran R. (2014) Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 384: 2228–2234.
• Giugliano D., Chiodini P., Maiorino M.I. et al. (2016) Intensification of insulin therapy with basal-bolus or premixed insulin regimens in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine, 51: 417–428.
• Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. et al. (2015) TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 373: 232–242.
• Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. (2008) 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 359(15): 1577–1589.
• Institute for Clinical and Economic Review (2016) Controversies in the Management of Patients with Type 2 Diabetes (http://icer-review.org/wp-content/uploads/2015/03/CEPAC-T2D-Final-Report-December-22.pdf).
• Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. (2015) Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 38(1): 140–149.
• Kmietowicz Z. (2013) Insulin pumps improve control and reduce complications in children with type 1 diabetes. BMJ, 347: f51–f54.
• Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators (2016) Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 375: 311–322.
• Mathieu C., Storms F., Tits J. et al. (2013) Switching from premixed insulin to basal-bolus insulin glargine plus rapid-acting insulin: the ATLANTIC study. Acta Clin. Belg., 68: 28–33.
• Nathan D.M., Cleary P.A., Backlund J.Y. et al.; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group (2005) Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N. Engl. J. Med., 353(25): 2643–2653.
• Palmer S.C., Mavridis D., Nicolucci A. et al. (2016) Comparison of clinical outcomes and adverse events associated with glucose-lowering drugs in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. JAMA, 316(3): 313–324.
• Peters A.L., Laffel L. (Eds.) (2013) American Diabetes Association/JDRF Type 1 Diabetes Sourcebook. Alexandria, VA, American Diabetes Association.
• Phillip M., Battelino T., Atlas E. et al. (2013) Nocturnal glucose control with an artificial pancreas at a diabetes camp. N. Engl. J. Med., 368(9): 824–833.
• Robertson R.P., Davis C., Larsen J. et al.; American Diabetes Association (2006) Pancreas and islet transplantation in type 1 diabetes. Diabetes Care, 29(4): 935.
• Rosenstock J., Dailey G., Massi-Benedetti M. et al. (2005) Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care, 28(4): 950–955.
• Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al. (2013) SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 369: 1317–1326.
• Tricco A.C., Ashoor H.M., Soobiah C. et al. (2013) Safety, effectiveness, and cost of long-acting versus intermediate-acting insulin for type 1 diabetes: protocol for a systematic review and network meta-analysis. Syst. Rev., 2: 73.
• U.S. Food and Drug Administration (2015) SGLT2 inhibitors: drug safety communication — labels to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections (http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm475553.htm).
• U.S. Food and Drug Administration (2016) Metformin-containing drugs: drug safety communication — revised warnings for certain patients with reduced kidney function (https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm494829.htm?source5govdelivery&utm_meium5email&utm_source5govdelivery).
• Vella S., Buetow L., Royle P. et al. (2010) The use of metformin in type 1 diabetes: a systematic review of efficacy. Diabetologia, 53(5): 809–820.
• White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al. (2013) EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 369: 1327–1335.
• Wolpert H.A., Atakov-Castillo A., Smith S.A., Steil G.M. (2013) Dietary fat acutely increases glucose concentrations and insulin requirements in patients with type 1 diabetes: implications for carbohydrate-based bolus dose calculation and intensive diabetes management. Diabetes Care, 36(4): 810–816.
• Wood J.R., Miller K.M., Maahs D.M. et al.; T1D Exchange Clinic Network (2013) Most youth with type 1 diabetes in the T1D Exchange Clinic Registry do not meet American Diabetes Association or International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes clinical guidelines. Diabetes Care, 36(7): 2035–2037.
• Yeh H.C., Brown T.T., Maruthur N. et al. (2012) Comparative effectiveness and safety of methods of insulin delivery and glucose monitoring for diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Ann. Intern. Med., 157(5): 336–347.
• Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al. (2015) EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 373: 2117–2128.

*По материалам: American Diabetes Association (2017) Standards of Medical Care in Diabetes 2017. Diabetes Care, 40 (Suppl. 1): 135.
**Совокупная средняя разница между группами (combined mean between-group difference) в пользу ППИИ составила –0,30% (95% доверительный интервал –0,58…–0,02).
***Удовлетворяет граничному порогу критерия неуступания по эффективности (noninferiority margin) 0,4%.