БЛОКАТОРЫ БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ — БАЛАНС СВОЙСТВ, ИНТЕРЕСОВ, РИСКОВ И ЗАДАЧ

«ВЕТЕРАНЫ ДВИЖЕНИЯ»

Эффективность препаратов группы блокаторов бета-адренорецепторов (ББА) в лечении артериальной гипертензии (АГ) известна свыше 40 лет (Prichard B. N., 1964; Prichard B. N., Gillam P. M., 1964). Впервые же о существовании двух типов адренергических рецепторных структур — альфа и бета — упоминается в публикации Реймонда П. Олквиста (Raymond P. Ahlquist) 1948 года. Примечательно, что «пионер» среди ББА — дихлоризопреналин (1-(3�4´-дихлорфенил)-2-изопропиламиноэтанол-гидрохлорид — дихлор-аналог изопротеренола) сам обладал выраженной симпатомиметической активностью (Moran N. C., Perkins M. E., 1958; Powell C. E., Slater I. H., 1958; Prichard B. N., 1964). Тем не менее начиная с 1970-х препараты ББА прочно заняли ведущие позиции в спектре средств терапии АГ (Zacharias F. J., Cowen K. J., 1970; Tarazi R. C., Dustan H. P., 1972; Hansson L. et al., 1974).

ОБЩАЯ ПАРАДИГМА

Также и в 1997 г. в Шестом отчете Совместного национального комитета по предотвращению, выявлению, исследованию и лечению состояний с высоким давлением крови (The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure — JNC VI) препараты ББА рекомендовали (наряду с диуретиками) в качестве гипотензивных средств первого ряда в лечении больных, не имеющих абсолютных прерогативных показаний для агентов прочих классов. В дальнейшем, в 2002 г., по результатам исследования LIFE такое позиционирование ББА было поставлено под сомнение в связи с выявлением сравнительных преимуществ антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА) лозартана перед ББА атенололом в отношении предотвращения случаев смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта (Dahlof B. et al., 2002). Однако дизайн исследования подвергся существенной критике в связи с включением больных с гипертрофией левого желудочка сердца и невключением лиц со стабильной стенокардией и ИМ в предшествовавшие 6 мес (популяции, где ББА не показаны и особо показаны соответственно). В этой связи в мае и июне 2003 г. увидели свет рекомендации JNC VII и Европейского общества преодоления гипертензии/Европейского кардиологического общества (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology — ESH/ESC) с более четким определением роли ББА в терапии АГ (Chobanian A. V. et al., 2003; European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee, 2003). Принципиальное отличие заключалось в подходе, то есть в рекомендации лечения не симптома высокого артериального давления, а пациента с АГ. В свете этого ББА следует применять во всех случаях, когда они абсолютно показаны или же их применение принесет пользу, а противопоказания отсутствуют (таблица). Режим терапии следует проводить по принципу «начинать с малого — двигаться медленно», в особенности при сердечной недостаточности. Кроме того, предпочтительно назначение комбинаций нескольких гипотензивных агентов вместо одного из них в максимально допустимой дозе. ББА оптимально сочетаются в схемах терапии с диуретиками, препаратами антагонистов кальция (АК) дигидропиридинового ряда («дипинами») и блокаторами альфа-адренорецепторов.

МА — мерцательная аритмия; БА — бронхиальная астма; ХОБЛ — хронические обструктивные болезни легких.

В Руководстве ESH/ESC по лечению АГ 2007 года (Mancia G. et al., 2007) утверждается, что применение тиазидовых диуретиков (так же, как хлорталидона и индапамида), ББА, АК, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и АРА способно адекватно снижать артериальное давление и предотвращать кардиоваскулярные явления. Таким образом, все эти средства подходят для инициального и поддерживающего гипотензивного лечения как в виде монотерапии, так и комбинации нескольких из них.

Что касается ББА, то результаты двух недавно проведенных широкомасштабных исследований и метаанализ показали их ограниченную способность предотвращать острые нарушения мозгового кровообращения при равной с агентами прочих групп эффективности в отношении коронарных событий и смертности (Dahlof B. et al., 2002; 2005; Lindholm L. H. et al., 2005). На сегодня доказано, что применение ББА благоприятно сказывается на состоянии больных со стенокардией, сердечной недостаточностью и недавно перенесенным ИМ — важнейшими обусловленными АГ явлениями и состояниями (Freemantle N. et al., 1999; Heidenreich P. A. et al., 1999; Shekelle P. G. et al., 2003). В Руководстве ESH/ESC по лечению артериальной гипертензии 2007 года (раздел формулировки выбора гипотензивных средств — «Position statement: Choice of antihypertensive drugs») отмечается, что наличие у пациента субклинических проявлений органных поражений, явных клинических признаков патологии кардиоваскулярной системы, почек, а также сахарного диабета (СД) 2- го типа и/или определенных физиологических состояний обусловливает превосходство эффективности одних агентов перед другими (Mancia G., et al., 2007). Так, ББА имеют преимущества при перенесенном ИМ, стенокардии, сердечной недостаточности, тахиаритмии (в том числе перманентной МА), глаукоме, а также при беременности. Некоторые ББА одобрены для применения при систолической дисфункции левого желудочка (как бессимптомной, так и клинически явной) (Packer M. et al., 1996; 2001; Lechat P. et al., 1998; CIBIS-II Investigators, 1999; Merit-HF Study Group, 1999).

ОГРАНИЧИВАЮЩИЕ ОБСТОЯТЕЛЬСТВА

В связи с предрасполагающим действием в отношении увеличения массы тела, нарушений липидного обмена и повышением (в сравнении с прочими агентами) частоты развития новых случаев СД 2- го типа ББА, по мнению экспертов ESH/ESC, непредпочтительны при АГ на фоне множественных метаболических факторов риска (метаболического синдрома и основных его компонентов — ожирения по абдоминальному типу, нарушения толерантности к углеводам и/или пограничной гипергликемии натощак), что еще более повышает вероятность развития СД 2- го типа (Sharma A. M. et al., 2001; Lindholm L. H. et al., 2002a; Opie L. H., Schall R., 2004; Kjeldsen S. E. et al., 2006; Mancia G. et al., 2006). Впрочем, это же применимо и к мочегонным средствам тиазидового ряда, обладающим диабетогенными и дислипидемическими свойствами (Mancia G. et al., 2006). А кроме того, ББА, ИАПФ и АРА менее эффективны у лиц негроидной расы (Cushman W. C. et al., 2000; Brewster L. M. et al., 2004).

«СПУТНИКИ»

СД 2- го типа и АГ во многих случаях, а порой и неизбежно, сопутствуют друг другу. Так, в возрасте 45 лет приблизительно у 40% больных СД 2- го типа диагностируют АГ, а в 75 лет — у 60% из них (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998). В испытании вмешательств при множественных факторах риска (Multiple Risk Factor Intervention Trial — MRFIT) распространенность АГ составляла 40% среди пациентов диабетического профиля при 24% — среди лиц без нарушений углеводного обмена (Stamler J. et al., 1993). В свою очередь распространенность СД 2- го типа у больных с АГ приблизительно в 2 раза превышает таковую у лиц с нормотонией (Lindholm L. H. et al., 2002b). Уже не новость, что и СД 2- го типа, и АГ обусловливают высокий риск развития кардиоваскулярных явлений, причем первый в 2 раза повышает риск у мужчин и в 3 раза у женщин, а АГ коррелирует с уровнем кардиоваскулярной смертности в диабетической популяции более значимо, чем в общей (Kannel W. B., McGee D. L., 1979; Stamler J. et al., 1993). В соответствии же с данными клинических испытаний результативная нормализация величины артериального давления безоговорочно необходима всем больным СД 2- го типа с АГ. При этом рекомендуется применение препаратов диуретиков, ИАПФ, АРА, блокаторов кальциевых каналов (АК) и ББА. Критерии нормотонии у больных с АГ на фоне СД 2- го типа более строги в сравнении с таковыми у лиц без нарушения углеводного обмена, и у них типичным оказывается необходимость сочетанного применения гипотензивных агентов нескольких классов для достижения целевых значений артериального давления (Chobanian A. V. et al., 2003). Что принципиально важно применительно к ББА, так это то, что клинические испытания у больных с АГ и ИМ и/или сердечной недостаточностью показали достоверное результирующее сокращение у них частоты кардиоваскулярных явлений — ИМ, острых нарушений мозгового кровообращения и летальных исходов. Более того, долговременная терапия препаратами ББА обеспечивает снижение уровня кардиоваскулярной смертности при СД 2-го типа с АГ и сердечной недостаточностью на 35%, а общего риска событий со стороны системы кровообращения — на 20–30% (Neal B. et al., 2000; Shibata M. C. et al., 2001). Результаты метаанализа данных 6 масштабных клинических исследований среди больных с сердечной недостаточностью свидетельствуют о снижении в результате применения определенных ББА (бизопролол, метопролол, карведилол) абсолютного риска летального исхода у диабетических больных, хотя и не до уровня, достигаемого при АГ без СД 2- го типа (Haas S. J. et al., 2003). А для карведилола — ББА с вазодилатационными свойствами в исследовании COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival — проспективное рандомизированное исследование совокупной выживаемости на фоне применения карведилола) получены данные о снижении смертности ото всех причин (общей смертности) при сердечной недостаточности до величины, типичной для недиабетической популяции (Mohacsi P. et al., 2001). Таким образом, благоприятные результаты у больных СД 2- го типа на фоне приема препаратов ББА очевидны и несомненны, но их применение у этих пациентов нередко ограничено, недостаточно или отсутствует вообще. И напрасно.

ОСОБЕННОСТИ И ОБСТОЯТЕЛЬСТВА

Препараты ББА ограниченно используют при СД 2- го типа с АГ в наибольшей мере ввиду опасений дальнейшего усугубления расстройств у этих больных углеводного и липидного обмена в связи с сообщениями об усилении инсулинорезистентности, повышении риска новых случаев СД 2- го типа и развитии атерогенной дислипидемии (Jacob S. et al., 1998; Gress T. W. et al., 2000). Впрочем, в контролируемом исследовании J. H. Gurwitz и соавторы (1993) не выявили различий частоты случаев вновь возникшего СД 2- го типа на фоне приема гипотензивных агентов всех основных классов.

Гликемические эффекты ББА обусловлены ролью β2- адренорецепторов в системе регуляции продукции глюкозы в организме (William-Olson T. et al., 1979; Helgeland A. et al., 1984; Lager I. et al., 1986). В этой связи селективные блокаторы β1-адренорецепторных структур не должны иметь таких свойств, что, впрочем, не нашло подтверждения в ряде исследований (Pollare T. et al., 1989). Сопоставимое, если не более весомое, значение здесь имеет в большинстве случаев отмечаемое увеличение массы тела больных, принимающих ББА (Hughes T. A. et al., 1984; Watts N. B. et al., 1990). Механизм эффекта пока неясен, однако ряд авторов указывают на снижение уровня метаболизма на 10–12% (Acheson K. et al., 1983; Buemann B. et al., 1992; Pischon T., Sharma A. M., 2001), изменения процессов обеспечения температурного баланса (Astrup A. et al., 1989) и потребления кислорода тканями организма (Welle S., Campbell R. G., 1983) в результате приема ББА. Отдельно упоминается феномен ограничения суетливости и бессмысленных движений как следствие подавления тревожности (Levine J. A. et al., 1999).

Что касается гипогликемических состояний как побочного эффекта сахароснижающей терапии при СД 2- го типа, то ни в одном из проведенных исследований не выявлено ни нарушений восприятия пациентами начинающегося гипогликемического эпизода, ни собственно риска развития этих событий (Deacon S. P. et al., 1977; Lager I. et al., 1979; Viberti G. C. et al., 1980; Ryan J. et al., 1985; Clausen-Sjöbom N. et al., 1987; Hirsch I. B. et al., 1991). Даже у склонных к указанным явлениям лиц ББА не влияют на риск их возникновения (Blohmé G. et al., 1981; Mühlhauser I. et al., 1991). При возникновении же гипогликемических статусов у реципиентов кардиоселективных ББА последующее восстановление обычного для них состояния углеводного обмена происходит без каких-либо отличий от таковых у пациентов, которые не принимают эти средства, причем на фоне как инсулинотерапии, так и лечения пероральными противодиабетическими препаратами (Deacon S. P. et al., 1977; Lager I. et al., 1979; Corrall R. et al., 1981; Clausen-Sjöbom N. et al., 1987). Здесь следует упомянуть, что применение при СД 2-го типа ИАПФ, напротив, сопровождается повышением риска развития тяжелых гипогликемических состояний на фоне применения препаратов инсулина и/или производных сульфонилмочевины (Arauz-Pacheco C. et al., 1990; Herings R. M. et al., 1995; Morris A. D. et al., 1997; Shorr R. I. et al., 1997).

Нежелание врачей назначать ББА в качестве средств начальной терапии при АГ на фоне СД 2-го типа связано также со сведениями о вызываемой ими вазоконстрикции, отягощающей течение расстройств периферического кровообращения, а также отрицательном инотропном действии, что может повысить тяжесть сердечной недостаточности (Jacob S. et al., 1998). И опять-таки, в уже ставшем классическим исследовании UKPDS (United Kingdom, Prospective Diabetes Study — проспективное диабетологическое исследование в Соединенном Королевстве) результаты применения ББА в отношении снижения заболеваемости и смертности оказались идентичными эффектам ИАПФ (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998).

ОПТИМАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА И РЕШЕНИЯ

ББА с дополнительными вазодилатационными свойствами (реализуются посредством ряда механизмов) оказывают минимальное или же не оказывают вовсе неблагоприятное действие на углеводный и липидный метаболизм, что позволяет позиционировать их как агенты эффективного снижения кардиоваскулярного риска у больных СД 2-го типа с АГ (Bell D. S., 2002). В частности, карведилол и небиволол лишены или оказывают минимальное диабетогенное (так же, как и дисметаболическое) действие в сравнении с классическими «собратьями по классу» (Kaiser T. et al., 2006; Torp-Pedersen C. et al., 2007).

При этом механизм вазодилатации под действием карведилола представлен блокадой α1-рецепторов, целипролола и дилевалола — агонизмом с β2-рецепторными структурами, небиволола — потенцированием продукции NO, а буциндолола неизвестен (Frishman W. H., 1987; Bristow M. R. et al., 1998). При этих различиях большинство указанных агентов не вызывает снижения чувствительности тканей организма к инсулину и уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови, как и повышения содержания триглицеридов и мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что происходит отчасти при подавлении активности липопротеинлипазы и лецитин:холестеролацетилтрансферазы. Активация же данных энзимов происходит при блокаде α1-рецепторов (Rabkin S. W., 1993; Superko H. R. et al., 1993). При АГ, сочетающейся с дислипидемией, прием целипролола на протяжении 6 мес сопровождался повышением общей чувствительности к инсулину на 35%, что происходило параллельно со снижением триглицеридемии и ростом содержания ЛПВП (Malminiemi K., 1995). В результате применения дилевалола инсулин-опосредуемое потребление глюкозы и чувствительность к инсулину возрастали на 19 и 10% соответственно, в отличие от динамики показателей при приеме метопролола (снижение таковых на 10 и 22% соответственно) (Haenni A., Lithell H., 1994). Что касается карведилола, то данному агенту также присущи свойства повышать инсулиночувствительность и содержание в крови ЛПВП одновременно с ограничением концентрации триглицеридов, причем (что достоверно показано) также и у пациентов с СД (Hauf-Zachariou U. et al., 1993; Jacob S. et al., 1996; Giugliano D. et al., 1997; Refsgaard J. et al., 2002). В свою очередь, по данным F. Albergati и соавторов (1992), карведилол обеспечивает снижение артериального давления у больных СД 2-го типа с АГ при отсутствии изменений показателей углеводного и липидного обмена, а представленные J. Refsgaard и соавторами (2002) результаты убедительно свидетельствуют об отсутствии изменений чувствительности к инсулину при его применении. Имеются также сообщения об антиоксидантных свойствах карведилола: агент повышает устойчивость ЛПНП к окислению и снижает уровень циркулирующих аутоантител к уже оксидированным ЛПНП (Yue T. L. et al., 1993; Maggi E. et al., 1996).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение ББА при СД 2-го типа в сочетании с АГ — эссенциальный компонент адекватной терапии, нацеленной на предотвращение кардиоваскулярных событий, и диагноз первого из указанных заболеваний не является и не может быть противопоказанием. В данном направлении ББА с вазодилатационными свойствами имеют преимущество перед прочими представителями того же класса агентов ввиду как отсутствия неблагоприятных метаболических эффектов, так и наличия у них ряда дополнительных позитивных свойств. Контроль же показателей углеводного и липидного обмена необходим у лиц с любыми компонентами метаболического синдрома (и их сочетаниями) при применении в терапии лекарственных средств всех существующих классов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Acheson K., Jéquier E., Wahren J. (1983) Influence of beta-adrenergic blockade on glucose-induced thermogenesis in man. J. Clin. Invest., 72(3): 981–986.
2. Ahlquist R.P. (1948) A study of the adrenotropic receptors. Am. J. Physiol., 153: 586–600.
3. Albergati F., Paternó E., Venuti R.P. et al. (1992) Comparison of the effects of carvedilol and nifedipine in patients with essential hypertension and non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Cardiovasc. Pharmacol., 19(suppl. 1): S86–89.
4. Arauz-Pacheco C., Ramirez L.C., Rios J.M., Raskin P. (1990) Hypoglycemia induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with non-insulin-dependent diabetes receiving sulfonylurea therapy. Am. J. Med., 89(6): 811–813.
5. Astrup A., Simonsen L., Bülow J. et al. (1989) Epinephrine mediates facultative carbohydrate-induced thermogenesis in human skeletal muscle. Am. J. Physiol., 257(3 Pt 1): E340–345.
6. Bell D.S. (2002) Treatment of heart failure in patients with diabetes: clinical update. Ethn. Dis., 12(1): S1-12–8.
7. Blohmé G., Lager I., Lönnroth P., Smith U. (1981) Hypoglycemic symptoms in insulin-dependent diabetics. A prospective study of the influence of beta-blockade. Diabete. Metab., 7(4): 235–238.
8. Brewster L.M., van Montfrans G.A., Kleijnen J. (2004) Systematic review: antihypertensive drug therapy in black patients. Ann. Intern. Med., 141(8): 614–627 (http://www.annals.org/cgi/reprint/141/8/614.pdf).
9. Bristow M.R., Roden R.L., Lowes B.D. et al. (1998) The role of third generation beta-blocking agents in chronic heart failure. Clin Cardiol. Rev., 21(12 Suppl. 1): I3–13.
10. Buemann B., Astrup A., Madsen J., Christensen N.J. (1992) A 24-h energy expenditure study on reduced-obese and nonobese women: effect of beta blockade. Am. J. Clin. Nutr., 56(4): 662–670.
11. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee (2003) The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA, 289(19): 2560–2572.
12. CIBIS-II Investigators (1999) The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet, 353(9146): 9–13.
13. Clausen-Sjöbom N., Lins P.E., Adamson U. et al. (1987) Effects of metoprolol on the counter-regulation and recognition of prolonged hypoglycemia in insulin-dependent diabetics. Acta Med. Scand., 222(1): 57–63.
14. Corrall R.J., Frier B.M., Davidson N.M., French E.B. (1981) Hormonal and substrate responses during recovery from hypoglycaemia in man during beta 1-selective and non-selective beta-adrenergic blockade. Eur. J. Clin. Invest., 11(4): 279–283.
15. Cushman W.C., Reda D.J., Perry H.M. et al. (2000) Regional and racial differences in response to antihypertensive medication use in a randomized controlled trial of men with hypertension in the United States. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Arch. Intern. Med., 160(6): 825–831 (http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/160/6/825).
16. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al.; LIFE Study Group (2002) Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 359(9311): 995–1003.
17. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators (2005) Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 366(9489): 895–906.
18. Deacon S.P., Karunanayake A., Barnett D. (1977) Acebutolol, atenolol and propranolol and metabolic response to acute hypoglycaemia in diabetes. BMJ, 2(6097): 1255–1257.
19. European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens., 21(6): 1011–1053.
20. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. (1999) Beta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ, 318(7200): 1730–1737 (http://www.bmj.com/cgi/content/full/318/7200/1730; http://www.bmj.com/cgi/reprint/318/7200/1730.pdf).
21. Frishman W.H. (1987) Clinical differences between beta-adrenergic blocking agents: implications for therapeutic substitution. Am. Heart J., 113(5): 1190–1198.
22. Giugliano D., Acampora R., Marfella R. et al. (1997) Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med., 126(12): 955–959 (http://www.annals.org/cgi/content/full/126/12/955).
23. Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E. et al. (2000) Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. N. Engl. J. Med., 342(13): 905–912 (http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/342/13/905; http://content.nejm.org/cgi/reprint/342/13/905.pdf).
24. Gurwitz J.H., Bohn R.L., Glynn R.J. et al. (1993) Antihypertensive drug therapy and the initiation of treatment for diabetes mellitus. Ann. Intern. Med., 118(4): 273–278 (http://www.annals.org/cgi/content/full/118/4/273).
25. Haas S.J., Vos T., Gilbert R.E., Krum H. (2003) Are beta-blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials. Am. Heart J., 146(5): 848–853.
26. Haenni A., Lithell H. (1994) Treatment with a beta-blocker with beta 2-agonism improves glucose and lipid metabolism in essential hypertension. Metabolism, 43(4): 455–461.
27. Hansson L., Zweifler A.J., Julius S., Hunyor S.N. (1974) Hemodynamic effects of acute and prolonged beta-adrenergic blockade in essential hypertension. Acta. Med. Scand., 196(1–2): 27–34.
28. Hauf-Zachariou U., Widmann L., Zülsdorf B. et al. (1993) A double-blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentrations in patients with mild to moderate essential hypertension and dyslipidaemia. Eur. J. Clin. Pharmacol., 45(2): 95–100.
29. Heidenreich P.A., McDonald K.M., Hastie T. et al. (1999) Meta-analysis of trials comparing beta-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA, 281(20): 1927–1936 (http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/281/20/1927; http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/281/20/1927.pdf).
30. Helgeland A., Leren P., Foss O.P. et al. (1984) Serum glucose levels during long-term observation of treated and untreated men with mild hypertension. The Oslo study. Am. J. Med., 76(5): 802–805.
31. Herings R.M., de Boer A., Stricker B.H. et al. (1995) Hypoglycaemia associated with use of inhibitors of angiotensin-converting enzyme. Lancet, 345(8959): 1195–1198.
32. Hirsch I.B., Boyle P.J., Craft S., Cryer P.E. (1991) Higher glycemic thresholds for symptoms during beta-adrenergic blockade in IDDM. Diabetes, 40(9): 1177–1186.
33. Hughes T.A., Gwynne J.T., Switzer B.R. et al. (1984) Effects of caloric restriction and weight loss on glycemic control, insulin release and resistance, and atherosclerotic risk in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Am. J. Med., 77(1): 7–17.
34. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. (1998) Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? Am. J. Hypertens., 11(10): 1258–1265.
35. Jacob S., Rett K., Wicklmayr M. et al. (1996) Differential effect of chronic treatment with two beta-blocking agents on insulin sensitivity: the carvedilol-metoprolol study. J. Hypertens., 14(4): 489–494.
36. JNC VI (1997) The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch. Intern. Med., 157(21): 2413–2146 (прим. ред.: с полным текстом руководства можно познакомиться на сайте http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bookres.fcgi/hbp/hbp.pdf).
37. Kaiser T., Heise T., Nosek L. et al. (2006) Influence of nebivolol and enalapril on metabolic parameters and arterial stiffness in hypertensive type 2 diabetic patients. J. Hypertens., 24(7): 1397–1403.
38. Kannel W.B., McGee D.L. (1979) Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham study. Circulation, 59(1): 8–13.
39. Kjeldsen S.E., Julius S., Mancia G. et al.; VALUE Trial Investigators (2006) Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J. Hypertens., 24(7): 1405–1412.
40. Lager I., Attvall S., Eriksson B.M. et al. (1986) Studies on the insulin-antagonistic effect of catecholamines in normal man. Evidence for the importance of beta 2-receptors. Diabetologia, 29(7): 409–416.
41. Lager I., Blohmé G., Smith U. (1979) Effect of cardioselective and non-selective beta-blockade on the hypoglycaemic response in insulin-dependent diabetics. Lancet, 1(8114): 458–462.
42. Lechat P., Packer M., Chalon S. et al. (1998) Clinical effects of beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials. Circulation, 98(12): 1184–1191 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/98/12/1184; http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/98/12/1184.pdf).
43. Levine J.A., Eberhardt N.L., Jensen M.D. (1999) Role of nonexercise activity thermogenesis in resistance to fat gain in humans. Science, 283(5399): 212–214.
44. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. (2005) Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet, 366(9496): 1545–1553.
45. Lindholm L.H., Ibsen H., Borch-Johnsen K. et al.; For the LIFE study group (2002a) Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. J Hypertens; 20(9): 1879–1886.
46. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlof B. et al.; LIFE Study Group (2002b) Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 359(9311): 1004–1010.
47. Maggi E., Marchesi E., Covini D. et al. (1996) Protective effects of carvedilol, a vasodilating beta-adrenoceptor blocker, against in vivo low density lipoprotein oxidation in essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol., 27(4): 532–538.
48. Malminiemi K. (1995) Association between serum lipids, glucose tolerance, and insulin sensitivity during 12 months of celiprolol treatment. Cardiovasc. Drugs Ther., 9(2): 295–304.
49. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology (2007) 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens., 25(6): 1105–1187.
50. Mancia G., Grassi G., Zanchetti A. (2006) New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J. Hypertens., 24(1): 3–10.
51. Merit-HF Study Group (1999) Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet, 353(9169): 2001–2007.
52. Mohacsi P., Fowler M.B., Krum H. et al. (2001) Should physicians avoid the use of beta-blockers in patients with heart failure who have diabetes? Results of the COPERNICUS study. Presented at the American Heart Association 74th Annual Scientific Session; November 14, 2001; Anaheim, CA [abstract 3551]. Circulation, 104(suppl. II): II-754.
53. Moran N.C., Perkins M.E. (1958) Adrenergic blockade of the mammalian heart by a dichloro analogue of isoproterenol. J. Pharmacol. Exp. Ther., 124(3): 223–237.
54. Morris A.D., Boyle D.I., McMahon A.D. et al. (1997) ACE inhibitor use is associated with hospitalization for severe hypoglycemia in patients with diabetes. DARTS/MEMO Collaboration. Diabetes Audit and Research in Tayside, Scotland. Medicines Monitoring Unit. Diabetes Care, 20(9): 1363–1367.
55. Mühlhauser I., Toth G., Sawicki P.T., Berger M. (1991) Severe hypoglycemia in type I diabetic patients with impaired kidney function. Diabetes Care, 14(4): 344–346.
56. Neal B., MacMahon S., Chapman N.; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (2000) Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet, 356(9246): 1955–1964.
57. Opie L.H., Schall R. (2004) Old antihypertensives and new diabetes. J. Hypertens., 22(8): 1453–1458.
58. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. (1996) The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N. Engl. J. Med., 334(21): 1349–1355 (http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/334/21/1349; http://content.nejm.org/cgi/reprint/334/21/1349.pdf).
59. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al.; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group (2001) Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med., 344(22): 1651–1658 (http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/344/22/1651; http://content.nejm.org/cgi/reprint/344/22/1651.pdf).
60. Pischon T., Sharma A.M. (2001) Use of beta-blockers in obesity hypertension: potential role of weight gain. Obes. Rev., 2(4): 275–280.
61. Pollare T., Lithell H., Selinus I., Berne C. (1989) Sensitivity to insulin during treatment with atenolol and metoprolol: a randomised, double blind study of effects on carbohydrate and lipoprotein metabolism in hypertensive patients. BMJ, 298(6681): 1152–1157.
62. Powell C.E., Slater I.H. (1958) Blocking of inhibitory adrenergic receptors by a dichloro analog of isoproterenol. J. Pharmacol. Exp. Ther., 122(4): 480–488.
63. Prichard B.N. (1964) Hypotensive action of pronethalol. Br. Med. J., 1(5392): 1227–1228.
64. Prichard B.N., Gillam P.M. (1964) Use of propranolol (Inderal) in treatment of hypertension. Br. Med. J., 2(5411): 725–727.
65. Rabkin S.W. (1993) Mechanisms of action of adrenergic receptor blockers on lipids during antihypertensive drug treatment. J. Clin. Pharmacol., 33(3): 286–291.
66. Refsgaard J., Thomsen C., Andreasen F., Gøtzsche O. (2002) Carvedilol does not alter the insulin sensitivity in patients with congestive heart failure. Eur. J. Heart Fail., 4(4): 445–453.
67. Ryan J.R., LaCorte W., Jain A., McMahon F.G. (1985) Hypertension in hypoglycemic diabetics treated with beta-adrenergic antagonists. Hypertension, 7(3 Pt 1): 443–446.
68. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S. et al. (2001) Hypothesis: Beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: a systematic analysis. Hypertension, 37(2): 250–254 (http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/37/2/250).
69. Shekelle P.G., Rich M.W., Morton S.C. et al. (2003) Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials. J. Am. Coll. Cardiol., 41(9): 1529–1538.
70. Shibata M.C., Flather M.D., Wang D. (2001) Systematic review of the impact of beta blockers on mortality and hospital admissions in heart failure. Eur. J. Heart Fail., 3(3): 351–357.
71. Shorr R.I., Ray W.A., Daugherty J.R., Griffin M.R. (1997) Antihypertensives and the risk of serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas. JAMA, 278(1): 40–43.
72. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D., Wentworth D. (1993) Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care, 16(2): 434–444.
73. Stoschitzky K. (2003) Beta-blockers in the treatment of arterial hypertension. E-Journal of Cardiology Practice, 2(08): http://www.escardio.org/knowledge/cardiology_practice/ejournal_vol2/vol2_no8.htm.
74. Superko H.R., Haskell W.L., Krauss R.M. (1993) Association of lipoprotein subclass distribution with use of selective and non-selective beta-blocker medications in patients with coronary heart disease. Atherosclerosis, 101(1): 1–8.
75. Tarazi R.C., Dustan H.P. (1972) Beta adrenergic blockade in hypertension. Practical and theoretical implications of long-term hemodynamic variations. Am. J. Cardiol., 29(5): 633–640.
76. Torp-Pedersen C., Metra M., Charlesworth A. et al.; COMET investigators (2007) Effects of metoprolol and carvedilol on pre-existing and new onset diabetes in patients with chronic heart failure: data from the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET). Heart, 93(8): 968–973.
77. UK Prospective Diabetes Study Group (1998) Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ, 317(7160): 703–713 (http://www.bmj.com/cgi/content/full/317/7160/703; http://www.bmj.com/cgi/reprint/317/7160/703.pdf).
78. Viberti G.C., Keen H., Bloom S.R. (1980) Beta blockade and diabetes mellitus: effect of oxprenolol and metoprolol on the metabolic, cardiovascular, and hormonal response to insulin-induced hypoglycemia in insulin-dependent diabetics. Metabolism, 29(9): 873–879.
79. Watts N.B., Spanheimer R.G., DiGirolamo M. et al. (1990) Prediction of glucose response to weight loss in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch. Intern. Med., 150(4): 803–806.
80. Welle S., Campbell R.G. (1983) Stimulation of thermogenesis by carbohydrate overfeeding. J. Clin. Invest., 71(4): 916–925.
81. William-Olsson T., Fellenius E., Björntorp P., Smith U. (1979) Differences in metabolic responses to beta-adrenergic stimulation after propranolol and metoprolol administration. Acta Med. Scand., 205(3): 201–206.
82. Yue T.L., Mckenna P.J., Gu J.L. et al. (1993) Carvedilol, a new antihypertensive agent, prevents lipid peroxidation and oxidative injury to endothelial cells. Hypertension, 22(6): 922–928.
83. Zacharias F.J., Cowen K.J. (1970) Controlled trial of propranolol in hypertension. Br. Med. J., 1(5694): 471–474.