Актуальність
Незважаючи на успіхи сучасної медицини, Helicobacter pylori (H. pylori), продовжує залишатися серйозною проблемою системи охорони здоров’я у всьому світі, спричиняючи значні наслідки захворюваності та смертності внаслідок виразкової хвороби та раку шлунка. Близько половини населення світу інфіковано H. pylori, її поширеність варіює залежно від географічного положення, етнічної приналежності, віку та соціально-економічних факторів — вона висока в країнах, що розвиваються, і нижча в розвинених країнах. Дані літератури повідомляють, що H. pylori асоціюється з розвитком гастриту, дуоденіту, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК), а також аденокарциноми шлунка [1]. Статистичні дані свідчать, що 95% виразок ДПК та 70% виразок шлунку асоційовані з H. pylori [2]. Ризики ускладнень та поширеність H. pylori зумовлюють актуальність даної проблеми та потребу в пошуку ефективної стратегії впливу на поширеність і частоту цієї інфекції у всьому світі, а також необхідність проведення скринінгу на H. pylori серед пацієнтів, які знаходяться в групі високого ризику розвитку виразкової хвороби шлунка та ДПК або раку шлунка, а також для осіб із диспепсією.
Патогенез ураження H. pylori характеризується регуляцією експресії різних генів тою мірою, якою це диктується реакцією макроорганізму. Мікро- і макроорганізм створюють тонко налагоджену систему рівноваги, в результаті порушення якої й формується конкретна хвороба з певними клінічними ознаками і прогнозом. Взаємодія H. pylori з клітиною-хазяїном призводить до індукції запальних реакцій через вивільнення цитокіну/хемокіну, апоптозу або проліферації, що і зумовлює стійку колонізацію, розвиток запалення і порушення епітеліальної бар’єрної функції [3]. Відомо, що H. pylori має досить широкий набір факторів патогенності, які можна розділити на три групи: колонізації (рухливість, адгезини, уреаза), персистенції (ферменти, продукти метаболізму, ліпополісахариди, кокові форми) і фактори, що викликають захворювання (прозапальні фактори, фосфоліпази, ліпополісахариди, вакуолізучий цитотоксин, цитотоксинасоційований антиген, перехресно реагуючі антигени) [4, 5].
Відсутність відповідної санітарної позиції, безпечної питної води, базових понять про гігієну, а також дефіцит харчових нутрієнтів можуть відігравати важливу роль у високій поширеності інфекцій. Сучасні дані свідчать, що:
- глобальна частота H. pylori-інфекції становить понад 50% серед населення Землі;
- поширеність H. pylori може значно змінюватися між різними країнами, а також всередині цих країн;
- у цілому серопозитивність до H. pylori прогресивно зростає з віком;
- у країнах, що розвиваються, інфікованість H. pylori більш виражена серед осіб молодого віку порівняно з розвиненими країнами.
Сучасні принципи діагностики
Діагностичні тести для визначення інфекцій H. pylori включають широкий спектр різноманітних методів, які базуються на різних принципах, включно з ендоскопічними і неендоскопічними методами діагностики. Вони розподіляються на інвазивні і неінвазивні методи дослідження. Перші включають діагностичні методи, для проведення яких необхідна езофагогастродуоденоскопія, матеріалом для дослідження служать біоптати слизової оболонки шлунка і ДПК, тоді як неінвазивні не потребують ендоскопічного втручання [6]. Вибір діагностичного тесту залежить від його доступності та вартості.
Усі методи діагностики інфекції, зумовленої H. pylori, можна поділити на:
- бактеріологічні (культуральні, посів на диференціально-діагностичні середовища);
- цитологічні (виявлення H. pylori в мазках-відбитках, забарвлених за методом Гімзи);
- гістологічні (золотий стандарт діагностики H. pylori, виготовлення препаратів та їх забарвлення);
- біохімічні (швидкий уреазний тест, уреазний дихальний тест із сечовиною);
- серологічні (імуноферментний аналіз, Stool test, експрес-тести на основі реакції імунопреципітації);
- молекулярно-генетичні (полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР)) (табл. 1) [7].
Таблиця 1. Тести для виявлення інфекції H. pylori
| Діагностичні тести для виявлення H. pylori | |
|---|---|
| Діагностичний тест | Характеристика |
| Ендоскопічні тести | Швидкий тест з уреазою |
| Гістологія | |
| Культура | |
| Флуоресценція, гібридизація in situ (FISH) | |
| Молекулярний підхід: ПЛР | |
| Неендоскопічні тести | Тест на визначення антигену в калі (SAT)* |
| Серологічний тест | |
| Повне серологічне дослідження крові | |
| Дихальний тест із сечовиною 13С | |
| Дихальний тест із сечовиною 14С | |
Важливі проведення точної оцінки ідентифікації та виключення інфекції H. pylori. Сучасні гайдлайни рекомендують:
- для країн, що розвиваються:
− зменшити використання стратегії «тестування і лікування» серед молодих пацієнтів з діареєю;
− нераціональне застосування антисекреторних препаратів;
− для пацієнтів віком >50 років рекомендовано проведення ендоскопічного дослідження для виключення злоякісних новоутворень верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ), а також для тестування на наявність інфекції при підтвердженні новоутворення;
− тестування на наявність інфекції H. pylori у молодих пацієнтів рекомендовано проводити лише у країнах з високим ризиком розвитку раку шлунка;
- у країнах, що розвиваються, з високим ризиком розвитку раку шлунка рекомендовано застосування емпіричного підходу «тестування і лікування» порівняно зі стартовою терапією із застосуванням інгібіторів протонної помпи (ІПП).
Менеджмент пацієнтів з інфекцією H. pylori
Основним методом лікування H. pylori-асоційованих захворювань є ерадикаційна терапія, яка за умови успішності допоможе у лікуванні виразкової хвороби та дозволить запобігти прогресуванню передракових змін слизової оболонки шлунка. Ерадикація H. pylori усуває запалення, знижує ступінь атрофії, але не кишкової метаплазії, як в антральному відділі, так і в тілі шлунка. Її ключовою метою є лікування виразкової хвороби та зниження ризику розвитку раку шлунка. У той час як частота раку шлунка зростає — в основному в країнах, що розвиваються, за рахунок збільшення продовження життя населення — ерадикація H. pylori потенційно знижує ризик її розвитку.
Етап виникнення інфекційних захворювань, на якому виявляється ризик раку шлунка після ерадикації H. pylori, точно не встановлений. Дослідники припускають, що може існувати «критична точка», перед якою ерадикаційна терапія буде успішною щодо попередження подальшого розвитку раку. Такою критичною точкою можуть слугувати попередні пошкодження слизової оболонки шлунка. При появі таких пошкоджень ерадикація H. pylori вже може бути неефективною у запобіганні розвитку раку.
Показання до лікування пацієнтів з H. pylori-інфекцією:
- виразка шлунка та ДПК на даний момент або в анамнезі, з/без супутніх ускладнень;
- резекція шлунка, асоційована з раком;
- лімфома лімфоїдної тканини, асоційована із слизовою оболонкою шлунка (MALT-лімфома);
- атрофічний гастрит;
- диспепсія;
- пацієнти високого ризику розвитку раку шлунка (сімейний анамнез);
- побажання пацієнта.
Ефективність ерадикації H. pylori підтверджується численними міжнародними консенсусними документами, які вказують, що ерадикаційна терапія в цілому безпечно і добре переноситься пацієнтами. Загальні рекомендації при менеджменті пацієнтів включають дотримання правил особистої гігієни, ретельне миття рук, збалансований харчовий раціон, вживання достатньої кількості води з безпечних та чистих джерел. Педіатричні пацієнти із супутніми аномальними симптомами, які потребують розширеної діагностики H. pylori, повинні бути направлені на консультацію до відповідного фахівця. Також клініцист повинен поінформувати пацієнта, що ерадикація H. pylori не асоційована із розвитком гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ).
При виборі конкретного методу лікування необхідно враховувати фактори, які можуть змінюватися в різних регіонах, країнах і континентах, які включають:
- високу частоту H. pylori-інфекції;
- високу частоту розвитку раку шлунка;
- антибіотикорезистентність;
- вартість та доступність діагностики та лікування;
- етнічність;
- переносимість лікарських засобів та алергію на них;
- попереднє лікування та результат;
- ефективність локальної терапії;
- відповідь на лікування;
- рекомендовані дози та тривалість терапії.
Клініцист повинен узгодити з пацієнтом схему лікування, включно з 3–4 препаратами, які приймаються в комбінації, протягом доби та курс лікування, включно з оцінкою ризику розвитку побічних ефектів, наприклад слабкості, нудоти або діареї.
Зауваження. Пацієнт обов’язково повинен знати, що успішна ерадикація залежить від повного узгодження з методом лікування. Необхідно проводити певний час, пояснюючи пацієнту варіанти ускладнень та методи їх лікування, що може покращити прихильність пацієнта до лікування та його кінцевий результат.
Ерадикаційна терапія
На сьогодні основна схема першої лінії ерадикаційної терапії, визнана у всьому світі, представлена трикомпонентним (інгібітор протонної помпи (ІПП) + два антибіотики — кларитроміцин + амоксицилін або метронідазол + кларитроміцин) та чотирикомпонентним лікуванням (вісмуту трикалій дицитрат + ІПП + амоксицилін + кларитроміцин, або метронідазол + тетрациклін), тривалістю 7–14 днів. Однак дані літератури свідчать, що за останні роки частково знизився рівень ерадикації (до 70–80%), що пов’язано з розвитком антибіотикорезистентності до кларитроміцину і недостатньою прихильністю до лікування хворих, а саме: недотриманням режиму, дози і тривалості прийому лікарських засобів [8]. Серед ключових причин розвитку антибіотикорезистентності найбільше значення мають безконтрольне застосування антибіотиків і неадекватно проведена ерадикаційна терапія (застосування низьких доз антибіотиків, невиправдано короткі курси лікування, застосування в схемах препаратів, не рекомендованих для ерадикації H. pylori). Крім цього, чутливість H. pylori безперервно знижується внаслідок широкого, часом необґрунтованого, застосування антибактеріальних препаратів для лікування інших захворювань, колонізації слизової оболонки шлунка декількома штамами H. pylori, співіснування сприйнятливих бактерій з бактеріями, стійкими до антибіотиків, а також персистування високопатогенних штамів H. pylori, що містять гени CagA, VacA, IceA і BabA [9].
Зауваження. Якщо ерадикаційна терапія виявилася неефективною, необхідно оцінити доцільність визначення чутливості до антибіотиків, щоб уникнути призначення резистентних до H. pylori препаратів.
Терапію «порятунку» рекомендовано призначити у разі відсутності відповіді на ерадикацію H. pylori після другого курсу лікування (табл. 2–4).
Таблиця 2. Терапія «порятунку»
| Терапія «порятунку» при H. pylori-інфекції | |
|---|---|
| Варіанти терапії «порятунку» при неефективності первинного лікування | Коментар |
| Повторне лікування з комбінацією інших лікарських препаратів
ІПП 2 рази на добу + тетрациклін 500 мг 3 рази на добу + вісмут 4 рази на добу + метронідазол 500 мг 3 рази на добу протягом 10 днів ІПП + амоксицилін 1 г 2 рази на добу + левофлоксацин 500 мг 2 рази на добу протягом 10 днів |
При виборі препарату необхідно брати до уваги місцеву лікарську резистентність H. pylori
Значна завантаженість прийомом таблеток, багато побічних ефектів Рівень ерадикації — 87% |
Таблиця 3. Варіанти лікування H. pylori-інфекції в умовах обмежених ресурсів
| Варіанти лікування H. pylori-інфекції в умовах обмежених ресурсів | |
|---|---|
| Терапія першої лінії | |
| Терапія першої лінії | ІПП + амоксицилін + кларитроміцин 2 рази на добу протягом 7 днів |
| У випадку резистентності до кларитроміцину (>20%) | Чотирикомпонентна терапія: ІПП 2 рази на добу + вісмут + тетрациклін + метронідазол по 4 рази на добу протягом 7 днів |
| Відсутні дані щодо резистентності до кларитроміцину або вона малоймовірна | ІПП + амоксицилін + кларитроміцин, курс лікування 7 днів
Чотирикомпонентна терапія: ІПП + вісмут + тетрациклін + метронідазол, курс 7–10 днів Якщо вісмут недоступний, рекомендована поєднана терапія: ІПП + кларитроміцин + метронідазол + амоксицилін, курс 14 днів Лікування із застосуванням фуразолідону: ІПП + фуразолідон + антибіотик. Така схема менш ефективна, ніж стандартна трикомпонентна терапія — фуразолідон може бути альтернативою амоксициліну в стандартній потрійній терапії Послідовний метод: ІПП 10 днів + амоксицилін + 5 днів після лікування ІПП + кларитроміцин і нітроімідазол (тинідазол) 5 днів |
| Терапія другої лінії при неефективності лікування кларитроміцином | |
| Терапія другої лінії | ІПП + вісмут + тетрациклін + метронідазол, курс 10–14 днів
ІПП + амоксицилін + левофлоксацин, курс 10 днів ІПП + фуразолідон + тетрациклін + вісмут, курс 10 днів ІПП + фуразолідон + левофлоксацин, курс 10 днів ІПП + амоксицилін + кларитроміцин, курс 7 днів ІПП + амоксицилін + левофлоксацин, курс 10 днів ІПП + фуразолідон + левофлоксацин, курс 10 днів |
| Терапія третьої лінії при неефективності кларитроміцину і чотирикомпонентної терапії | |
| Терапія третьої лінії | ІПП + амоксицилін + левофлоксацин, курс 10 днів
ІПП + амоксицилін + рифабутин, курс 10 днів ІПП + фуразолідон + левофлоксацин, курс 7–10 днів |
Таблиця 4. Альтернативні варіанти ерадикації H. pylori- інфекції
| Альтернативні варіанти ерадикаційної терапії |
|---|
| Альтернативні методи |
| 7- та 10-денний курс лікування замість стандартної 14-денної потрійної терапії |
| Чотирикомпонентна терапія замість трикомпонентної (якщо доступний вісмут) |
| ІПП + фуразолідон + тетрациклін (за умови обмежених ресурсів) |
| Рабепразол + левофлоксацин + фуразолідон |
| Фуразолідон + амоксицилін + омепразол + вісмуту цитрат |
| Фуразолідон + амоксицилін + омепразол |
| Фуразолідон + лансопразол + кларитроміцин |
| ІПП + рифабутин + амоксицилін |
Десять каскадних зауважень щодо менеджменту H. pylori-інфекції
Зауваження 1. У регіонах з високою частотою інфікування та обмеженими ресурсами, оцінка ерадикації H. pylori може застосовуватися у відповідних клінічних умовах. Через високу вартість лікарських засобів можливе застосування альтернативних методів трикомпонентної терапії, наприклад, з використанням генериків, таких як фуразолідон.
Зауваження 2. Антибіотикорезистентність має високу частоту в усьому світі. Відповідно, питання призначення антибактеріальних препаратів при ерадикації H. pylori повинно ретельно оцінюватися, особливо при наявності резистентності до даного лікарського засобу.
Зауваження 3. Існує географічна варіабельність в ефективності ІПП при лікуванні пептичної виразки, яка асоційована з генетичним поліморфізмом CYP 2C19 і відповіддю на лікування. Як відомо, терапія із застосуванням ІПП забезпечує покращення перебігу хвороби і здатна пригнічувати пептичні виразки швидше, ніж блокатори H2-гістамінових рецепторів, які пригнічують секрецію соляної кислоти.
Зауваження 4. У висновку Маастрихтського консенсусного повідомлення III йдеться, що результат лікування між стандартною терапією та терапією з вісмутом в цілому однакові, але лікування, що включає застосування вісмуту, значно дешевше [10].
Зауваження 5. Фуразолідон показаний для лікування H. pylori в країнах, що розвиваються, при високому рівні інфікування та обмежених ресурсах.
Зауваження 6. Тетрациклін також є ефективним препаратом при H. pylori-інфекції і може бути рекомендований для проведення ерадикації. Тетрацикліни не лише ефективні при лікуванні H. pylori-інфекцій, але також мають низький ступінь резистентності та невисоку вартість.
Зауваження 7. У багатьох країнах широко застосовуються генерики, відповідно, відсутність належного контролю якості може призвести до неефективності терапії.
Зауваження 8. У Бразилії пацієнти з алергією на пеніцилін в анамнезі отримують ІПП + кларитроміцин у дозі 500 мг і фуразолідон у дозі 200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів.
Зауваження 9. Деякі дані азіатських досліджень дозволяють припустити, що терапія із застосуванням ІПП з кларитроміцином та амоксициліном протягом 7 днів продовжує бути ефективним методом лікування H. pylori-інфекції.
Зауваження 10. Клініцисти, що призначають лікування H. pylori-інфекції, повинні пам’ятати про схеми резистентності, які існують в їх регіонах (особливо це стосується кларитроміцину) до призначення конкретного методу лікування [11].
Список використаної літератури:
- 1. Koeppel M., Garcia-Alcalde F., Glowinski F. et al. (2015) Helicobacter pylori infection causes characteristic DNA damage patterns in human cells. Cell. Rep., Jun 10 [Epub ahead of print].
- 2. Ford A.C., Gurusamy K.S., Delaney B. et al. (2016) Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pyloripositive people. Cochrane Database of Systematic Reviews, Iss. 4. Art. No.: CD003840. DOI: 10.1002/14651858.CD003840.pub5.
- 3. Kamboj A.K., Cotter T.G., Oxentenko A.S. (2017) Helicobacter pylori: The Past, Present, and Future in Management. Mayo Clin. Proc.; 92(4): 599–604. doi: 10.1016/j.mayocp.2016.11.017.
- 4. Camilo V., Sugiyama T., Touati E. (2017) Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter, 22, Suppl. 1. doi:10.1111/hel.12405.
- 5. Matsuo Y., Kido Y., Yamaoka Y. (2017) Helicobacter pylori Outer Membrane Protein-Related Pathogenesis. Toxins (Basel); 9(3). pii: E101. doi: 10.3390/toxins9030101.
- 6. Di Mario E., Cavallaro L.J. (2008) Non-invasive tests in gastric disease. Dig. Liver. Dis.; 40(7): 523–30. doi: 10.1016/j.dld.2008.02.028.
- 7. Золотухіна О.Л. (2019) Особливості методів діагностики інфекції Helicobacter pylori у шлунку і порожнині рота у пацієнтів з хронічним гастритом. Вісник проблем біології і медицини, Вип. 1, т. 2 (149). DOI 10.29254/2077-4214-2019-1-2-149-246-249.
- 8. Megraud F., Coenen S., Versporten A. et al. (2013) Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut.; 62(1): 34–42. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302254.
- 9. Megraud F., Sutton P., Mitchell H.M. (2010) Antimicrobial Resistance and Approaches to Treatment. Helicobacter pylori in the 21st Century. UK: CABI; 2010. 45 p.
- 10. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. (2007) Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut; 56(6): 772–81. doi: 10.1136/gut.2006.101634.
- 11. Hunt R.H., Xiao S.D., Megraud F. et al. (2011) Helicobacter pylori in developing countries. World Gastroenterology Organisation Global Guideline. J. Gastrointestin. Liver Dis.; 20(3): 299–304.
