Вагітність та рак молочної залози

Подільські дні онкології. Аспекти лікування злоякісних пухлин шкіри

3–4 вересня 2021 р. в онлайн- та офлайн-форматі відбулася Науково-практична конференція «Подільські дні онкології. Аспекти лікування злоякісних пухлин шкіри, легень, молочної залози в сучасному світі». Організаторами заходу виступили Міністерство охорони здоров’я України, Хмельницька обласна державна адміністрація, Департамент охорони здоров’я Хмельницької області, комунальне некомерційне підприємство «Хмельницький обласний протипухлинний центр» Хмельницької обласної ради. Співорганізатори: Українське науково-медичне товариство онкологів, Національний інститут раку та громадська організація «Асоціація онкологів Хмельниччини».

Програма науково-практичної конференції включала обговорення найбільш нагальних питань онкології:

• діагностика злоякісних пухлин молочної залози, легень, шкіри;
• сучасні методи лікування злоякісних пухлин;
• роль циркулюючих пухлинних клітин в діагностиці та лікуванні раку молочної залози (РМЗ);
• гормонотерапія РМЗ;
• органозберігаючі операції, краї резекції, сторожові лімфовузли;
• імуноонкологія в лікуванні меланобластоми шкіри, пухлин молочної залози та легень.

У рамках заходу Микола Анікусько, завідувач відділення хірургії Київського міського онкологічного центру, представив доповідь «Вагітність та рак молочної залози».

Вагітність та рак молочної залози

Рак молочної залози (РМЗ) — займає 1-ше місце у загальній структурі злоякісних пухлин серед жінок. Захворюваність коливається у діапазоні 50–60 на 100 тис. жіночого населення. У зв’язку зі зростанням поширення РМЗ у світі та збільшенням кількості жінок, які планують вагітність у віці старше 30 років, значно зростає ризик поширення захворюваності на РМЗ серед вагітних. Сучасні статистичні дані свідчать, що РМЗ є найбільш частою онкологічною патологією у період вагітності [1]. Ця проблема є вкрай актуальною, оскільки зачіпає не лише жінку, а й членів її сім’ї, та несе значне психоемоційне навантаження. Відповідно, РМЗ у період вагітності потребує чіткої та злагодженої співпраці акушера-гінеколога та онколога.

Вагітність виявляє два протилежних ефекти на молочну залозу: вона дещо підвищує ризик розвитку РМЗ протягом декількох років після вагітності, після чого наявна довгострокова протекторна дія [2]. У зв’язку з цим важливо виділити два фактори: РМЗ, діагностований у період вагітності, та/або РМЗ, діагностований у перший рік після пологів. Сучасні епідеміологічні дані та нові біологічні знання припускають нове розширене визначення РМЗ, пов’язаного з вагітністю, як РМЗ, діагностований протягом 5 років після пологів [3].

Результати дослідження L.H. Smith та спів­авторів (2001) продемонстрували, що частота вагітностей (n=168 911), ускладнених злоякісним новоутворенням, становить: 587 онкологічних захворювань, діагностованих пренатально (18/100 тис.), 462 онкологічних захворювання, діагностованих при пологах (15/100 000), 1198 онкологічних захворювань, діагностованих в післяпологовий період (38/100 000) [4]. З епідеміологічної точки зору, в середньому виявляють 1 випадок злоякісного новоутворення на 3 тис. пологів, 3 випадки на 10 000 тис. У жінок віком <30 років поширеність РМЗ становить 9,725,6%.

Відомі фактори ризику РМЗ у період вагітності:

• вік перших пологів (25–35 років);
• гени BRCA1, BRCA2;
• відмова від грудного вигодовування.

Можливі механізми розвитку РМЗ при вагітності включають:

• гормональний вплив:

− індукція проліферації клітин молочної залози і потенційного онкогенезу;
− стимуляція росту клітин, які вже пройшли злоякісну пухлинну трансформацію;

• імунні зміни:

− клітинна імуносупресія;
− імунна толерантність до різноманітних антигенів;
− посилена запальна реакція, пов’язана з інволюцією молочної залози;

• інволюція молочної залози:

− запуск програми спадкового ремоделювання тканин при запальному процесі мікрооточення;
− підвищена регуляція декількох запальних та імунних генів [5].

Клінічна картина раннього РМЗ у більшості випадків розвивається безсимптомно. Клінічні прояви зазвичай включають виявлення несиметричного, мозаїчного новоутворення або ущільнення в молочній залозі, що при пальпації не супроводжується больовими відчуттями. Ущільнення з часом не зникає, а при динамічному спостереженні може збільшитися у розмірах або стати більш щільним. Фізіологічні зміни в молочній залозі у період вагітності, зокрема підвищена щільність та вузлуватість тканини молочної залози, можуть призвести до утруднення клінічної діагностики та затримки виявлення РМЗ. Так, результати дослідження C.E. Scott-Conner та співавторів (1995) повідомляли, що затримка діагнозу РМЗ у вагітних становить 6 міс, особливо у жінок з аденозом та мастопатією [6].

Рекомендовані діагностичні тести при РМЗ у вагітних

Відповідно до сучасних рекомендацій базове обстеження молочної залози у вагітних рекомендовано проводити у І триместрі вагітності, тобто до моменту початку дисгормональних змін. Ефективність лікування та прогноз при РМЗ залежать від стадії, на якій виявлено захворювання, тому вчасна діагностика захворювання є вкрай важливою. Результати дослідження J. Nattleton та співавторів (1996) продемонстрували, що затримка лікування РМЗ на 1, 3 та 6 міс асоціювалася з підвищенням ризику ураження лімфатичних вузлів на 0,9; 2,6 та 5,1% відповідно. Для більш агресивних новоутворень з індексом проліферації в 65 днів ризики в кожному часовому інтервалі подвоювалися [7]. Клінічне обстеження включає не лише фізикальне, а й інструментальне з використанням:

• ультразвукової діагностики (УЗД);
• мамографії;
• магнітно-резонансної томографії (МРТ).

Мамографія є одним із провідних методів первинної діагностики РМЗ, який дозволяє діагностувати пухлини розмірами від 510 мм. Вірогідність методу становить 75–95%, його застосування при клінічній діагностиці РМЗ дозволяє виявити пухлини 1-ї стадії в 50–70% випадків. Незважаючи на той факт, що при вагітності рутинні візуалізаційні дослідження є нерекомендованими, через ризик опромінення плода, сучасний цифровий мамограф дозволяє без ризиків для плода проводити діагностику РМЗ. Так, дані літератури свідчать, що розрахункове опромінення плода при цифровій мамографії становить 0,007–0,02 сГр. Відповідно, рентген грудної порожнини та мамографія піддають плід дозам опромінення нижче порогових значень для детермінованих ефектів (250–500 мГр протягом І триместру та 1 Гр пізніше). У разі відсутності сучасного обладнання мамографія може бути проведена з використанням захисного екрану живота у вагітних.

УЗД молочних залоз рекомендована для виявлення доброякісних утворень діаметром понад 1 см. При цьому УЗД належить вирішальна роль в діагностиці кіст та ураження лімфатичних вузлів, де точність методу досягає 98–100%. Окрім того, даний метод діагностики є незамінним при навігаційній біопсії та оцінці ефективності хіміотерапії.

На сучасному етапі наявна незначна кількість даних щодо ефективності та безпеки МРТ молочних залоз у період вагітності. І хоча МРТ дозволяє уникнути променевого навантаження, даний метод є неефективним при диференційній діагностиці злоякісної гіперваскуляризації з фізіологічною, що часто наявне у період вагітності та годування грудьми. Дані літератури повідомляють, що при проведенні МРТ навколоплідні води змінюють градієнт температури, що призводить до «нагрівання» та кавітації плода. Окрім того, контрастна речовина гадоліній, яка використовується при проведенні МРТ, має здатність проникати через трансплацентарний бар’єр і викликати аномалії у плода (тератогенна дія) [8]. Сучасні рекомендації регламентують не проводити МРТ на І триместр через перелічені вище ризики. Однак при підозрі на метастази в печінку, головний мозок можливе проведення МРТ (без контрасту) у ІІ/ІІІ триместр. При проведенні МРТ з контрастуванням в післяпологовий період рекомендовано зціджене протягом 48 год після дослідження молоко виливати через наявність в ньому гадолінію.

Рекомендовані та нерекомендовані діагностичні тести при визначення стадії РМЗ у вагітних:

• на основі клінічної стадії та симптомів захворювання;
• при підозрі на ураження лімфатичних вузлів рекомендовано проведення УЗД та тонкоголкової аспіраційної біопсії (ТАБ);
• рентген грудної порожнини рекомендовано проводити з використанням захисного екрану на живіт (<0,005 Гр);
• УЗД органів черевної порожнини;
• спіральна комп’ютерна томографія не рекомендована;
• остеосцинтиграфія кісток не рекомендована;
• скринінгова неконтрастна МРТ (при підозрі на метастази) рекомендована >ІІ триместру [9].

Рекомендовані та нерекомендовані діагностичні тести при верифікації пухлини:

• ТАБ: інтерпретація результатів цитології може бути утруднена через проліферативні зміни, пов’язані з вагітністю;
• мазок-відбиток виділень з молочної залози — не рекомендований через неефективність;
• трепанобіопсія: рекомендований ефективний та безпечний метод, який дозволяє визначити кінцеву гістологію;
• маркери проліферації ER/PR/HER-2/AR/Ki67 та ін. (обмежені дані ефективності) [10].

Лікування РМЗ на сучасному етапі

Лікування РМЗ у вагітних повинно відповідати двом концепціям: по-перше, терапія повинна бути ефективною та, по-друге, бути спрямована на збереження вагітності та не становити ризику для плода. Протокол лікування вагітних з РМЗ повинен бути максимально наближеним до стандартних протоколів терапії РМЗ у невагітних та враховувати індивідуальні особливості пацієнтки, включно з вираховуванням терміну вагітності на момент встановлення діагнозу, побажань пацієнтки та стадії захворювання.

Дуже важливим питанням при менеджменті вагітних з РМЗ є збереження вагітності. Статистичні дані свідчать, що до 50% вагітностей із супутнім РМЗ, особливо в І триместр, перериваються. І якщо раніше вважалося, що переривання вагітності покращувало прогноз захворювання, то на сучасному етапі це твердження не підтримується, оскільки відсутні докази ефективності. Однак значна кількість фахівців схиляється до того, що переривання вагітності з медичної точки зору може бути виправданим, якщо вагітність перешкоджає запланованому лікуванню (наприклад при РМЗ, діагностованому на ІІІ–IV стадії або протягом І триместру). Переривання вагітності може бути доцільним, якщо запропонована променева або хіміотерапія можуть чинити негативний вплив на плід [11].

Хірургічне лікування, як і раніше, залишається одним з основ­них методів комплексної терапії РМЗ. Перед призначенням хірургічного лікування вагітним з РМЗ необхідно оцінити ризики, асоційовані з оперативним втручанням. Зокрема, сучасні дані свідчать, що під загальною анестезією значно підвищується ризик самовільного викидня, затримки внутрішньоутробного розвитку, а також гіпотрофії плода. Відповідно до останнього гайдлайну Національної загальної онкологічної мережі (The National Comprehensive Cancer Network) при менеджменті вагітних з РМЗ рекомендовано обговорити питання щодо збереження вагітності у І триместр (рисунок). При подальшому менеджменті (ІІ/ІІІ триместр) рекомендовано проведення мастектомії або органозберігаючої операції та призначення ад’ювантної терапії. Вагітним, у яких РМЗ діагностовано у І триместр, рекомендована модифікована радикальна мастектомія для місцевого лікування, далі — відкласти хіміотерапію до ІІ/ІІІ триместру. Пацієнткам з РМЗ, діагностованим у ІІ/ІІІ триместр, рекомендовано більш широкий спектр лікування, включно з оперативним та ад’ювантним лікуванням.

Рисунок. Алгоритм менеджменту вагітних з РМЗ

Сучасні дані свідчать, що значна частина хіміотерапевтичного лікування належить до категорії D, тобто вона чинить негативний вплив на плід. Однак користь від такої терапії може бути прийнятна та перевищувати потенційний ризик. Наприклад, хіміотерапія може бути прийнятна у випадку, якщо наявні життєзагрожувальний стан або серйозне захворювання, при якому більш безпечні лікарські засоби не можуть бути застосовані або є неефективними. Фактори, які впливають на результати хіміотерапії:

• правильне дозування хіміотерапії (у вагітних цей момент ускладнюється тим, що об’єм плазми, функція печінки та нирок або концентрація альбуміну змінюються у період вагітності);
• амніотична рідина розглядається як третій сектор, який подовжує «життя» лікарського засобу;
• тератогенний ефект протипухлинного препарату значно залежить від початку терапії та природи хіміотерапевтичного препарату;
• протягом І триместру, ризик самовільного викидня або вад розвитку становить 17%, в подальшому ризик знижується до 1,3%.

Спостереження за перебігом вагітності під час хіміотерапії включає:

• стандартний допологовий догляд;
• базове УЗД плода;
• оцінку росту плода перед кожним циклом хіміотерапії;
• амніоцентез, якщо у плода наявний ризик аномалії;
• допплерографія судин пуповини рекомендована при синдромі затримки внутрішньоутробного розвитку, маловодді та тяжкій анемії.

Список використаної літератури:

• 1. Smith L.H., Danielsen B., Allen M.E. et al. (2003) Cancer associated with obstetric delivery: results of linkage with the California cancer registry. Am. J. Obstet. Gynecol.; 189(4): 1128–35. doi: 10.1067/s0002-9378(03)00537-4.
• 2. Albrektsen G., Heuch I., Hansen S. et al. (2005) Breast cancer risk by age at birth, time since birth and time intervals between births: exploring interaction effects. Br. J. Cancer.; 92(1): 167–75. doi: 10.1038/sj.bjc.6602302.
• 3. Schedin P. (2006) Pregnancy-associated breast cancer and metastasis. Nat. Rev. Cancer.; 6(4): 281–91. doi: 10.1038/nrc1839.
• 4. Smith L.H., Dalrymple J.L., Leiserowitz G.S. et al. (2001) Obstetrical deliveries associated with maternal malignancy in California, 1992 through 1997. Am. J. Obstet. Gynecol.; 184(7): 1504–12; discussion 1512-3. doi: 10.1067/mob.2001.114867.
• 5. Ruiz R., Herrero C., Strasser-Weippl K. et al. (2017) Epidemiology and pathophysiology of pregnancy-associated breast cancer: A review. Breast.; 35: 136–141. doi: 10.1016/j.breast.2017.07.008.
• 6. Scott-Conner C.E., Schorr S.J. (1995) The diagnosis and management of breast problems during pregnancy and lactation. Am. J. Surg.; 170(4): 401–5. doi: 10.1016/s0002-9610(99)80313-4.
• 7. Nettleton J., Long J., Kuban D. et al. (1996) Breast cancer during pregnancy: quantifying the risk of treatment delay. Obstet. Gynecol.; 87(3): 414–8. doi: 10.1016/0029-7844(95)00470-x.
• 8. Rosene-Montella K., Larson L. (2000) Chapter 2 in Medical Care of the Pregnant Patient. American College of Physicians (publisher): 03–117.
• 9. Hahn K.M., Johnson P.H., Gordon N. et al. (2006) Treatment of pregnant breast cancer patients and outcomes of children exposed to chemotherapy in utero. Cancer.; 107(6): 1219–26. doi: 10.1002/cncr.22081.
• 10. Gradishar W.J., Anderson B.O., Abraham J. et al. (2020) Breast Cancer, Version 3.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J. Natl. Compr. Canc. Netw.; 18(4): 452–478. doi: 10.6004/jnccn.2020.0016.
• 11. Pavlidis N., Pentheroudakis G. (2005) The pregnant mother with breast cancer: diagnostic and therapeutic management. Cancer Treat Rev.; 31(6): 439–47. doi: 10.1016/j.ctrv.2005.04.010.